桦木酸-顺铂结合物治疗恶性神经胶质瘤的评估 |
多形胶质母细胞瘤是成人中最常见,最具侵略性的脑瘤。GBM的标准疗法是最大切除肿瘤,然后进行术后放射和替莫唑胺治疗。GBM已被讨论为一种迫切需要新的治疗概念的疾病。一些治疗选择,例如免疫疗法,似乎很有前途。尽管如此,尽管采用了多模式治疗方案,GBM患者的中位总生存时间仍然很差,大约为12个月。低氧触发了快速的侵袭性生长和肿瘤进展,并且是GBM对包括外科手术,化学疗法和放射疗法在内的治疗反应不良的主要原因。
BA是一种从梧桐树皮中提取的天然产物,对肿瘤治疗具有有益的特性。已显示BA可在不同类型的肿瘤中诱导不同形式的细胞死亡,例如凋亡,坏死和自噬。另外,在一些研究中已经描述了对迁移,侵袭和血管生成的抑制。非肿瘤细胞,例如成纤维细胞和淋巴细胞,对BA的敏感性不及肿瘤细胞。与此相反,BA表现出朝向许多肿瘤类型高细胞毒性,包括成胶质细胞瘤。BA成为单独或与照射组合成胶质细胞瘤的有效试剂,尤其是在缺氧条件下。为了解决低溶解度BA,纳米制剂和衍生BA已为开发出在体内治疗。双重靶向是提高化学治疗剂治疗实体瘤疗效的另一种方法。在最近的一项研究中,BA与一氧化氮释放成分的结合导致各种肿瘤细胞系细胞凋亡和抗增殖活性的增强。桦木醇,氨基磺酸偶联物诱导高于细胞毒性和放射敏感性BA在癌细胞。
与新的活性成分相反,铂类药物已广泛用于癌症治疗多年。铂衍生物可用于扩大应用领域,从而开发新的治疗策略。已经描述了由DDP和p53激活剂形成的复合物导致野生型p53致敏肿瘤细胞。甲DDP前药设计成靶向核苷酸切除修复防止DDP在肺癌细胞系中的电阻。由于这些化合物具有广泛的抗癌作用,因此也考虑将铂制剂用于胶质母细胞瘤。已建议将BA与不同的抗癌药联合使用具有协同作用。在研究中检查了常氧或低氧条件下BA-DDP共轭APC及其前体DE9B对细胞毒性,细胞生长,细胞凋亡,迁移和放射敏感性的影响。
细胞毒性BA,APC,DE9B和DDP分别为人类神经胶质瘤细胞系U251MG,LN229和由U251MGSRB法。取决于物质和O2浓度,其影响从中等到强烈不等。BA在恶性胶质瘤细胞系中在常氧下显示出中等作用,EC50值在16.8和20.0uM之间。在缺氧条件下,BA的反应增强了2.2到2.9倍,EC50值低于10uM。这些结果与在神经胶质瘤和乳腺癌细胞系先前分析的一致。其他研究显示BA在缺氧诱导的HIF-1a蛋白水平依赖性降低。HIF-1a是最重要的氧气传感器,参与导致对多种化学治疗剂产生抗性的基因的转录激活。相比于BA,DDP表现出相反的模式,在常氧下具有高细胞毒性,在低氧下具有中等作用。DDP在低氧条件下神经胶质瘤细胞系的电阻。在缺氧条件下,HIF-1a依赖性和HIF-1a依赖性机制均导致对DDP的抗性。不论HIF-1a活化的状态如何,在胶质瘤细胞缺氧下,CD133上调与DDP耐药相关。DE9B的EC50值为2.0–9.0uM与BA,DDP和APC相比,与氧气浓度无关地具有更强的作用。根据缺氧条件下不存在更强的细胞毒性,DE9B对HIF-1a蛋白水平没有影响。这表明仅针对BA的低氧特异性作用。
不同研究已经表明的该衍生BA在C-3和C-28的位置导致更有效的物质具有比增加的细胞毒性活性BA。此外,开发双功能性药物是增加肿瘤治疗中化疗药物疗效的方法。在研究共价结合的BA-DDP共轭物APC的功效。对DDP和BA结合使用的初步研究表明,协同作用或拮抗作用取决于浓度,孵育时间和肿瘤类型。然而,在这项关于神经胶质瘤细胞的研究中,无论氧浓度如何,APC仅在11.7至17.4uM的范围内具有中等的细胞毒性作用。证实在常氧下,其他肿瘤细胞系中BA-DDP偶联物的细胞毒性低于相应的BA氨基衍生物。但是,对于低氧细胞,BA衍生物都没有显示出比正常氧细胞更强的细胞毒性。对于其他BA衍生物,例如NVX207和B10或BA氨基磺酸盐。该证据表明BA的修饰与缺氧下细胞杀伤的选择性丧失有关。
基于SRB分析的EC50值,海外医疗网研究人员评估了BA,DDP,DE9B和APC对U251MG和LN229细胞的细胞生长,活力和凋亡诱导的影响。在常氧和低氧条件下,所有化合物均能诱导明显的时间依赖性抑制细胞生长,降低细胞活力并诱导细胞凋亡。用BA,DDP,DE9B或APC处理72小时导致在正常氧和缺氧条件下,两种神经胶质瘤细胞系的细胞增殖均明显下降。在常氧下,在U251MG细胞中,将不同物质孵育72小时可将细胞生长显着降低63%至73%,在LN229细胞中则降低43%至86%。低氧诱导的DMF处理的对照细胞的生长延迟导致DDP,DE9B和APC处理的作用降低。在两种细胞系中,细胞生长的减少在30%至57%之间。然而,在低氧条件下,与BA一起孵育会导致U251MG细胞中的细胞生长显着降低89%,而LN229细胞中的细胞生长显着降低75%。
效果BA,DDP,DE9B和APC治疗对细胞活力分别为类似于对细胞生长。在这两种神经胶质瘤细胞系中,与DDP,DE9B或APC一起孵育72小时会导致活力在常氧下降低0%至37%,在低氧下降低4%至17%。BA处理在常氧下导致细胞活力降低13%至21%,在低氧下导致细胞活力降低35%至64%。两者合计,结果表明除BA与低氧相比,其他物质在低氧条件下对细胞生长和活力的影响要小。在常氧和低氧条件下,DDP的治疗先前已显示导致U87胶质瘤细胞的细胞增殖和活力显着时间依赖性降低。具有低的响应已被证实为DDP-处理的肿瘤细胞系在低氧条件下比那些在常氧下。BA在缺氧条件下更有效地减少了克隆生存比下在神经胶质瘤和乳腺癌细胞含氧量正常。通过半胱天冬酶活性分析确定,化合物中DDP和BA在常氧下在两种胶质瘤细胞系中诱导了最高的凋亡率。两种物质在缺氧条件下的U251MG细胞中凋亡率明显降低。在神经胶质瘤细胞系LN229中,氧含量对细胞凋亡率仅具有较小的影响。APC和DE9B诱导的U251MG和LN229细胞凋亡率低于DDP和BA如通过胱天蛋白酶活化所评估的,其比对照细胞高3至8倍,且这些作用与O2浓度无关)。
与研究人员对U251MG细胞中DDP的结果一致,在低氧条件下,不同肿瘤细胞系中DDP诱导的凋亡水平也低于正常氧条件下的水平。神经胶质瘤细胞中自噬向凋亡的转变与DDP和2-deoxy-D-葡萄糖组合的协同作用有关。BA的不同费率诱导的半胱天冬酶激活仅部分反映了所研究化合物对细胞毒性,细胞增殖和活力的影响,表明对化学治疗剂的不同氧水平依赖性反应不能仅归因于不同的凋亡率。MDA-MB231哺乳动物癌细胞中强烈的BA诱导激活与氧浓度无关。这些数据得到了在常氧和低氧条件下哺乳动物癌细胞系中多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶裂解和凋亡抑制素的蛋白水平降低的证据的支持。讨论自噬是BA的另一种机制在不同的肿瘤细胞系中起作用。除凋亡和自噬外,植物来源的抗癌药还诱导了其他细胞死亡途径。然而,需要进一步研究不同形式的程序性细胞死亡在肿瘤细胞对不同化学治疗剂的抗性或敏感性中的重要性。
为了进一步评估BA衍生物DE9B和BA-DDP缀合物APC的治疗效果,分析了这些化合物对神经胶质瘤细胞迁移的影响以及这些化合物与辐射的结合作用。将结果与BA和DDP研究进行了比较。耐DDP的肺腺癌已显示出MMP水平升高,并表现出增加的迁移和侵袭。BA或DDP可以减少不同类型的肿瘤细胞中的迁移或转移。不同的BA衍生物可以影响细胞迁移和侵袭。讨论了肌动蛋白细胞骨架组织的变化,这是由BA衍生物介导的细胞运动改变的最可能原因。在关于胶质母细胞瘤细胞的这项研究中,与APC或DE9B孵育可将迁移减少20%至40%。迁移速率的降低与O2无关两种被研究的神经胶质瘤细胞系中的含量。
DDP和放射线的结合在临床上用于多种类型的肿瘤。组合顺铂和RT导致添加剂在培养的人神经胶质瘤细胞和球状体效果。还显示出DDP预处理可以诱导对辐射的抵抗力。BA和辐射也已显示导致累加效应或在黑色素瘤和头颈部癌细胞低放射增敏在含氧量正常。研究已证实对神经胶质瘤和乳腺癌细胞系有效。另外,在缺氧条件下,U251MG细胞显示出比常氧条件下更高的细胞毒性和放射敏感性。在不依赖于O2水平的不同辐射剂量下,用APC或DE9B结合辐射处理显着降低了克隆形成存活率。另外,约1的DMF10值表明在常氧和低氧下U251MG细胞中存在APC或DE9B和辐射的累加效应。看起来这两种新物质在迁移抑制方面具有积极作用,并与辐射结合发挥累加作用。
BA,DDP和两种BA衍生物都完全溶解在DMF中,并且没有观察到介质混浊。在长期测试中还研究了这些物质的溶解度。发现该化合物在相关浓度范围内可溶。众所周知,BA影响不同的细胞生物学机制,例如细胞生长停滞,胱天蛋白酶诱导的细胞死亡和迁移抑制。在两种神经胶质瘤细胞中与DE9B和APC孵育后,获得了可比的效果。这表明BA和两种衍生物都在细胞培养物中完全溶解。但是,缺乏提高APC效率的能力并且DE9B在神经胶质瘤细胞中的高细胞毒性尚不完全清楚。需要进一步分析以阐明新化合物的细胞吸收和分子机制。
研究人员分析了两种新的BA衍生物与神经胶质瘤细胞系在缺氧和缺氧条件下的BA和DDP相比的细胞毒性和抗肿瘤治疗效果。与BA相比,BA-DDP衍生物APC在抑制细胞生长和迁移,细胞毒性以及常氧下放疗的作用方面显示出相似的抗肿瘤治疗效果。但是,与低氧条件下的BA相比,APC并未显示出明显改善的效果。BA和DDP的双重定位不能改善体外抗脑胶质瘤的肿瘤疗效。BA的烷基酰胺和APC的前体DE9B比BA和DDP具有更强的细胞毒性,其作用与O2浓度无关。尽管有衍生作用,DE9B仍保留了BA的有益特性,例如抑制神经胶质瘤细胞的生长和迁移以及与放疗相结合的累加效应。体内的进一步分析应阐明DE9B的治疗意义。
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