最近发布了经过修订的世界卫生组织脑肿瘤分类，其分层诊断概念将组织学与分子病理学相结合。根据两个参数，可以将所有组织学级别的胶质瘤大致分为三类：1）染色体臂1p和19q的缺失状态，2）IDH1或其线粒体表亲IDH2的突变状态。柠檬酸循环酶异柠檬酸脱氢酶的突变最近与胶质瘤的发生有关。许多研究表明IDH1突变对WHO二，三和四级神经胶质瘤有预后影响。异柠檬酸脱氢酶1和2的功能获得性突变可催化a-酮戊二酸转化为2-羟基戊二酸，并在多种神经胶质瘤中积累2HG到超生理浓度。已经开发了通过体内H-MRS测定患者肿瘤中2HG浓度的方法。但是H-MRS几乎没有提供有关2HG生产中代谢途径的信息。最近，离体H高分辨率魔角旋转和体外H核磁共振光谱已用于脑神经胶质瘤组织的若干研究中，用于代谢物的鉴定，诊断和预后。这些研究表明，升高的2HG可以用作神经胶质瘤中IDH突变状态的新型生物标志物。然而，关于增加的2HG的IDH突变体对细胞代谢的下游影响知之甚少。因此，本研究的目的是评估根据经修订的WHO分类法诊断的神经胶质瘤的代谢组学谱，以证明基于神经胶质瘤的代谢改变而超出IDH突变的代谢特征。
　　 如果脑肿瘤患者的诊断是由两名神经病理学家根据2007年WHO分类在组织学上确定的，则符合本研究的条件。通过手术切除获得肿瘤组织样品。所有患者均提供了书面知情同意书。IDH的突变状态通过焦磷酸测序确定。手术切除的人脑肿瘤样品用于提取和制备NMR样品。使用代谢途径库在代谢物组富集分析中进行了定量富集分析。使用MetaboAnalyst3.0进行疾病标志物的构建和途径分析。
　　 通过直接测序和900MHzNMR筛选了18种各种脑肿瘤中IDH1突变的存在。基于直接测序，在3个样本中检测到IDH1突变。包括一组19个神经胶质瘤用于分析。根据2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类，由两名神经病理学家进行了病理检查。IDH测序的结果与NMR检测到的2HG的结果相同。检测到与2-羟基戊二酸相关的前25种化合物。为了确定特征代谢产物并对其进行排名，使用了偏最小二乘判别分析来评估变量在投影分数中的重要性。15个排名最高的VIP评分分别对应于乳酸，谷氨酸，丙氨酸，谷氨酰胺，2-羟基戊二酸酯，丝氨酸，O-磷酸胆碱，甘氨酸，甘油，肌醇，天冬氨酸，亮氨酸，苏氨酸，肌酸和缬氨酸。无监督分层聚类显示为热图。通过调用k均值聚类算法生成了三个聚类，其中通过视觉检查热图选择了k=3。尽管群集组之间2-羟基戊二酸，乙醇，甘油，N-乙酰天门冬氨酸，O-磷酸胆碱和尿苷的浓度没有差异，为了确定可能受到干扰的途径，使用MetaboAnalyst3.0软件分析了代谢谱，MetaboAnalyst3.0软件是一种基于网络的软件，具有基于KEGG代谢途径数据库的预测能力。该软件利用途径富集和拓扑分析来确定受干扰最大的途径。从19个神经胶质瘤样本中选择的前五种代谢途径为：1）丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代谢，2）甘氨酸，丝氨酸和苏氨酸代谢，3）丙酮酸代谢，4）牛磺酸和低牛磺酸代谢以及5）D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢。在使用这46种代谢物进行的进一步PLS-DA分析中，胶质瘤患者可分为高等级和低级胶质瘤。为了鉴定低级和高级神经胶质瘤中的代谢物，测量了差异表达的代谢物的倍数变化。用阈值1.3计算倍数变化分析。通过t检验比较了这两组神经胶质瘤之间的代谢产物。在46种代谢产物中，高级别神经胶质瘤中异亮氨酸和苯丙氨酸的浓度低于低级别神经胶质瘤。胶质瘤的所有值均高于胶质瘤的值。
　　 乳酸，谷氨酸，丙氨酸，谷氨酰胺，2-羟基戊二酸，丝氨酸，O-磷酸胆碱，甘氨酸，甘油，肌醇，天冬氨酸，亮氨酸，苏氨酸，肌酸和缬氨酸的VIP得分在以下代谢途径分析中排名最高胶质瘤。已知IDH1突变使代谢产物和脂肪酸的谷氨酰胺依赖性途径沉默。谷氨酰胺，谷氨酸和a-酮戊二酸是癌细胞的重要能源。在缺氧条件下，需要谷氨酰胺分解和还原性羧化来维持癌细胞的生长和增殖。谷氨酰胺和a-酮戊二酸是生化反应顺序中的重要环节。谷氨酸是一种在能量代谢中起重要作用的氨基酸。它也是中枢神经系统中的兴奋性神经递质。a-酮戊二酸是三羧酸循环中的中间代谢产物。丙氨酸和天冬氨酸分别转化为丙酮酸和草酰乙酸。这些产物是TCA循环和糖酵解等途径中的重要代谢产物。与少突胶质细胞瘤相比，胶质母细胞瘤中的肌醇水平显着降低。肌醇是蛋白C激酶的激活剂，已显示参与恶性神经胶质瘤的进展。此外，IDH1突变可改变神经胶质瘤中涉及磷酸乙醇胺和甘油磷酸胆碱的磷脂代谢。相对于野生的IDH神经胶质瘤，突变的IDH神经胶质瘤下调了磷酸胆碱和磷酸乙醇胺的合成，这是由2HG介导的。
　　 磷酸甘油不仅形成甘油三酸酯的主链，而且还需要生物合成甘油三酯的重要成分甘油磷酸脂。来源于葡萄糖的甘油甘油被用于癌细胞中甘油磷脂的生物合成。脂质已被描述在癌症发展过程中发挥多种生化功能。野生IDH1神经胶质瘤具有Warburg表型，而在突变IDH1神经胶质瘤中，TCA循环是主要的代谢途径。海外医疗网研究人员建议脂质代谢可以根据IDH突变进行重新编程。分析确定了胶质瘤中主要的代谢途径。通常认为，即使在有氧存在的情况下，恶性细胞也使用丙酮酸生产乳酸，而不是在TCA循环中将其通入乙酰辅酶A。癌细胞通过异常高的葡萄糖摄取率来过表达葡萄糖转运蛋白以补偿其ATP需求。葡萄糖，谷氨酸盐，谷氨酰胺，乙酸盐和牛磺酸是癌细胞的主要碳源。这些代谢物都可以作为大分子的前体，例如蛋白质，核苷酸和脂质。在健康的大脑中，胶质母细胞瘤和白质之间的甘氨酸水平显着不同。乙酸代谢可以在乙酰辅酶A水平上补充TCA循环。在突变IDH1胶质瘤模型与代谢通量研究C-葡萄糖表明，2HG的20％由葡萄糖衍生，这表明葡萄糖是碳为2HG生产较不相关供体比谷氨酸。但系列中未发现野生型IDH1和突变IDH1胶质瘤之间代谢途径的差异。
　　 聚类2仅包括II级神经胶质瘤。结果表明，除2-羟基戊二酸酯，乙醇，甘油，N-乙酰天门冬氨酸，O-磷酸胆碱和尿苷外，各组之间各种代谢物的浓度均不同。同样，，代谢分类器可以将神经胶质瘤肿瘤分为三个具有不同预后相关性的亚类。A和C亚组均主要由4级肿瘤组成，而聚集在B亚组中的大多数肿瘤为3级神经胶质瘤。4级神经胶质瘤中涉及氨基酸代谢的代谢物显着增加，包括谷胱甘肽和色氨酸。糖脂，溶血脂和固醇减少。这些结果可能与研究人员的系列不同，因为根据2016年修订的WHO胶质瘤分类回顾了肿瘤病理学。在低度和高度神经胶质瘤之间定义了显着改变的代谢产物。近来，专注于神经胶质瘤患者的肿瘤组织和血浆样品分析的代谢组学研究。他们确定了一组18种代谢物，在低度和高度神经胶质瘤之间显示出明显不同的水平。还建议与核苷酸，氨基酸和碳水化合物代谢相关的途径发生了显着变化。
　　 通过代谢组学分析，确定了与2-羟戊二酸和神经胶质瘤等级相关的神经胶质瘤的代谢组学特征。这将有助于确定可以靶向治疗对传统疗法耐药的神经胶质瘤的重要途径。