胶质母细胞瘤患者术中附加光动力疗法 |
光动力疗法被批准由健康保险在日本在2013年覆盖作为原发性恶性脑肿瘤的最大安全切除后的手术中附加局部治疗侵入性肿瘤细胞。PDT的主要机理是基于在有氧条件下组织中细胞毒性单线态氧的产生,这是通过施用无毒光敏剂他拉泊芬钠引起的光化学反应的结果,TPA选择性地积累在肿瘤细胞中,结合使用激发半导体激光器的肿瘤照射。这种单线态氧的细胞毒性作用导致对肿瘤细胞的选择性损害和脑功能的保存。因为激光照射区域的表面是恒定的,所有照射区域都是通过照射次数计算的。但是最重要的临床问题是此PDT方法有效的组织深度。对每个患者的可治疗量进行评估对于预测与接受PDT的患者的后续复发和生存期相关的治疗效果至关重要。
海外医疗网研究人员最近遇到了三名患者,他们能够通过尸检分析评估PDT的局部作用。在这里讨论使用TPS进行PDT后发生的组织变化,特别是通过组织病理学评估分析的PDT有效组织深度。这是一项对2014年至2016年间接受常规治疗并术中额外PDT的3例恶性神经胶质瘤尸检病例进行的回顾性研究。他们接受PDT的年龄分别为34、55和56岁,接受尸检的年龄分别为35、57和57岁。当接收到的切除脑肿瘤标本根据修正后的WHO脑肿瘤分类PDT进行病理诊断。病例1和3被诊断为IDH野生型胶质母细胞瘤,病例2被诊断为IDH突变型胶质母细胞瘤,表现为间变性星形细胞瘤恶变。病例1在PDT后接受标准放化疗,病例2和病例3在PDT之前接受标准放化疗,PDT之后进行其他放化疗和贝伐单抗治疗。所有患者均因脑干功能障碍导致呼吸衰竭而死亡。通过尸体解剖将切除的大脑在24小时内固定在福尔马林缓冲液中,并将组织标本常规处理为石蜡包埋的4UM切片。手术切除后经PDT处理的部分大脑标本接受苏木精和曙红染色,并用抗生蛋白链菌素-生物素LSABABC试剂盒进行免疫组织化学染色。
一名56岁男性右额叶囊性肿瘤患者出现严重头痛和迷失方向。在手术前24小时以40MG/M2的剂量推注他拉泊芬钠静脉内推注,并在遮光条件下对患者进行了治疗,进行了肿瘤散装的完全切除,并切除空腔区域的底部和侧壁照射具有664纳米的半导体激光器。病理诊断为胶质母细胞瘤,IDH野生型。患者接受了延长的局部照射和替莫唑胺持续42天,患者重返工作岗位。他在门诊诊所接受了13个周期的TMZ维持化疗,但是在第一次手术后16个月出现了厌食和恶心。磁共振成像未显示在原发部位复发的明显发现,但在第四脑室发现了大肿瘤,并且检测到肿瘤细胞的脑脊髓液扩散。在第四脑室进行了复发性胶质母细胞瘤的减压切除,但该患者在再次手术后59天死于呼吸衰竭。从首次PDT手术开始的临床过程为20个月。肿瘤切除腔的表面和五次激光照射是光滑的,没有肉眼可见的迹象表明肿瘤复发。包括PDT处理过的区域在内的切片的H&E染色显示,从切除的腔表面到9MM的深度,曙红染色减少了。但超出该治疗深度的区域显示出可行的肿瘤组织。治疗组织深度的病变由GFAP阳性反应性神经胶质细胞增生,CD68阳性巨噬细胞浸润丰富,CD8阳性T淋巴细胞少,水肿基质上很少有非典型肿瘤样细胞。在该区域,血管壁变薄而没有透明化。发现了一个大的小脑灰白色的肿瘤,坏死,它延伸到第四脑室,并侵入丘脑和脑干。组织学发现是胶质母细胞瘤,IDH-WILD型。
一名30岁的女性左额叶弥漫性神经胶质瘤,表现为全身性癫痫发作。病人在清醒的开颅手术和额外的扩展局灶放疗下进行了全切除。病理诊断为IDH突变型间变性星形细胞瘤。第一次手术后37个月,检测到肿瘤的局部复发,并在清醒的开颅手术中再次进行全切除。肿瘤显示恶变,组织病理学诊断为IDH突变型胶质母细胞瘤。添加使用TMZ的维持化疗。然而,在第二次手术后14个月,该肿瘤在局部复发并侵入TO体和基底神经节。再次在清醒的开颅手术中进行了手术,并在CALL体和基底神经节中添加了四次PDT。第三次手术后,她的表现状态有所改善,并且每两周施行贝伐单抗。她的PS逐渐下降,MRI证实肿瘤扩散扩散至双侧基底神经节,脑干和小脑。该患者在第三次PDT手术后14个月死于呼吸衰竭。第一次手术的总临床过程为65个月。肿瘤切除腔的表面和四次激光照射是光滑的,没有肉眼可见的迹象表明肿瘤复发。包括PDT处理的区域在内的切片的H&E染色显示,从切除的腔表面开始,曙红染色减少到18毫米。直到该治疗深度都没有检测到活的肿瘤组织。治疗组织深度的病变显示出GFAP阳性反应性神经胶质增生,CD68阳性巨噬细胞浸润丰富,CD8阳性T淋巴细胞少,非典型变性肿瘤样细胞少。在该区域,血管壁显示出丰富的纤维蛋白样变性。包括延髓在内的脑干显示出大量的肿瘤细胞浸润。
一名44岁的妇女患有右侧颞部肿瘤,当她发生交通事故时被偶然诊断出,并在另一家医院接受了大体切除术。病理诊断为胶质母细胞瘤。手术后,她接受了硼中子俘获疗法。但是,仅在手术后6个月,发现局部肿瘤复发,她接受了全切除术并使用TMZ进行了术后维持化疗。十年来,她接受了TMZ维持化疗,并实现了对肿瘤的局部控制,但由于经济困难,她停止了TMZ维持治疗后13个月,发生了局部肿瘤复发。MRI显示右颞叶复发性肿瘤,侵犯岛状皮层的前部。对患者进行了小计,切除了肿瘤,对岛状皮层的前部进行了3次PDT。病理诊断为胶质母细胞瘤,IDH-WILD类型。手术后,患者接受了TMZ再挑战;但PDT手术后7个月,该肿瘤在颞叶硬脑膜复发。患者接受了肿瘤的大体全切除,病理诊断为胶质肉瘤。手术五个月后,发现肿瘤扩散到全脑薄层,因此她接受了调强放射治疗,BEV,低剂量异环磷酰胺,顺铂和依托泊苷治疗。该患者在第三次PDT手术后16个月死于呼吸衰竭。肉眼观察,肿瘤切除腔的表面是光滑的,并且接受了三次激光照射的区域是坏死组织。肿瘤组织位于左额的硬膜下腔,周围脑干的脑室内和蛛网膜下腔,并侵入延髓。包括PDT处理的区域在内的切片的H&E染色显示,从切除的腔表面开始直至11MM的深度,曙红的染色减少。该区域由坏死组织和最深区域的KI67阳性的非典型变性肿瘤细胞组成。该区域由丰富的小血管结构,纤维蛋白样坏死和GFAP阳性反应性星形胶质细胞组成,CD68阳性巨噬细胞和CD8阳性T淋巴细胞的积累。另一方面,包括延髓在内的脑干显示出广泛的侵袭性肿瘤细胞侵袭。
简要总结了三名患者的临床过程和尸检结果。激光照射的时机是针对一名新诊断的胶质母细胞瘤和两名患者的复发胶质母细胞瘤。新诊断为胶质母细胞瘤的患者在PDT后接受放射治疗,但两名复发患者在放射治疗后均接受PDT。对PDT后14–20个月的患者进行了尸检,所有三名患者均未在接受PDT的区域表现出明显的局部复发。这与在死前MRI上脑脊液对肿瘤的扩散不一致。尸检在宏观和微观上都没有发现激光照射治疗区域中复发的活肿瘤细胞,但是患者1和3在显微镜下显示了超出该区域的活瘤组织。这些区域由广泛的GFAP阳性神经胶质瘢痕组成,巨噬细胞和T淋巴细胞从肿瘤切除腔表面侵入到9-18MM的深度。但是,PDT的治疗深度也受到限制。由于PDT是一种术中局部治疗方法,可与其他疗法结合使用,因此很难评估PDT的单独疗效。海外医疗网研究人员推测了评估PDT在术后MRI上的功效的可能性,因为海外医疗网研究人员的PDT方法是在肿瘤块切除后对腔体进行表面照射。
单线态氧,其通过PDT的光化学反应产生的,诱导不仅凋亡和神经胶质瘤细胞的坏死选择性和肿瘤新血管形成的关断,而且局部免疫系统活化。PDT的辐射范围由外科医生确定,但辐射深度取决于激光束的波长。迄今为止,几乎没有关于664NM半导体激光束向大脑的光传输深度的报告,但是一些报告推测,在正常的大脑结构中,激光束的穿透深度约为4–5MM,大约10MM在水肿的脑结构中的肿瘤浸润区域。对三名患者进行脑部解剖的结果表明,PDT区域组织的组织病理学变化发生在深度9-18MM的区域。但是无法确定这些组织病理学改变是否是PDT的单独作用。另外,尸检结果表明存活的肿瘤细胞没有完全消失,这些发现表明PDT的治疗局限性。在大脑区域的巨噬细胞和T淋巴细胞接收PDT的侵入可能表明免疫机制的由PDT激活。有30名新诊断的胶质母细胞瘤患者使用TPS进行PDT治疗后,其局部复发率显着低于未在其自己的研究所接受PDT治疗的患者。海外医疗网研究人员想强调目前的尸检结果是支持本报告结果的宝贵数据。
在这项研究中有几个限制要承认。首先,本研究仅分析了三名患者,包括原发性肿瘤和复发性肿瘤,并且患者的临床状况,治疗方案以及放疗前或放疗后是否进行了PDT均存在差异。其次,仅通过组织病理学分析对脑解剖的描述来描述PDT的作用是有局限性的。然而,海外医疗网研究人员想强调的是,这是迄今为止确认PDT对尸检中胶质母细胞瘤的影响的第一份报告。海外医疗网研究人员报告了三例通过尸体解剖脑样本的组织病理学分析证实了PDT对胶质母细胞瘤的作用。在距激光照射表面9–18MM的深度处,显示出具有炎性细胞浸润的神经胶质瘢痕形成和存活的肿瘤细胞消失。前尸神经影像学检查未在所有患者中均表现出局部复发,并且所有患者均因脑脊液传播而死于脑干功能障碍。因此,能够通过首次尸检分析来确定PDT对胶质母细胞瘤的局部控制和治疗局限性。
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