高危低级神经胶质瘤是由中枢神经系统中的神经胶质细胞引起的一组异质性肿瘤，通常会折磨健康的年轻成年人，但与患有以下疾病的成年人相比，其病程更为缓慢胶质母细胞瘤。历史上，仅根据组织病理学，世界卫生组织的IIIII级神经胶质瘤在组织学上被分类为星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤或混合性少星形胶质细胞瘤。然而在2016年，WHO发布了组织学以外的分子参数更新的原发性中枢神经系统肿瘤分类。IIVS级III的区别已经让位给IDH首先是突变状态，然后是1p/19q密码删除。值得注意的是，IDH状态在分级中不起作用，而1p/19q编码自动使肿瘤成为少突胶质细胞瘤。在本文中将“高危低级神经胶质瘤”归类为以下患者：世界卫生组织2016年IDH1突变性间变性神经胶质瘤和任何组织学检查的II级神经胶质瘤不良特征。
　　 对于无症状，预后良好的患者，手术切除后的观察是可以接受的，但历史上一直存在着围绕高危低度神经胶质瘤患者进行辅助放疗和化疗的最佳时机的争议。随机试验包括最近报道从具有里程碑意义的长期结果放射治疗肿瘤组9802研究中，都表现出与加甲基苄肼的，洛莫司汀和长春新碱惊人的总生存期的好处化学疗法和放射疗法治疗高危低度神经胶质瘤患者。然而，由于PCV的给药困难和耐受性，在这种情况下，许多神经肿瘤学家和医学肿瘤学家经常用烷基化和口服替莫唑胺代替多剂化疗。事实上，绝大多数患者的高风险LGG用辐射和化疗接收单剂代替多剂化学疗法在美国，尽管有很强的一级证据支持PCV的使用，而且在这种情况下尚无任何将PCV与TMZ进行比较的随机研究。是一项正在进行的前瞻性试验，旨在通过将具有1p/19q小瘤的患者患者随机分为放疗后和同期放疗的辅助PCV，以解决这一争议佐剂TMZ，但是，再过7-10年，预计不会出现成熟的结果。在此期间，医生面临着对LGG预后不良的患者是否要施用PCV或更耐受的TMZ的挑战。因此进行了文献综述，以确定是否有足够的数据支持TMZ代替PCV在高危LGG患者中的广泛使用。
　　 迄今为止，三项主要的随机试验显示，与LGG切除术后单纯放疗相比，接受PCV辅助治疗的患者具有生存优势。在界标RTOG9802研究中，251名新诊断幕上WHOII级星形细胞瘤，少突神经胶质瘤，或少突与按年龄限定≥40或次全切除1998年和2002年之间入选不利特征并随机接受单独的放疗或放疗，然后接受六个，八个星期的PCV化疗。随机分组之前需要组织学检查。两只手的放射治疗均由54Gy组成，按规定的等中心点，每天进行1.8Gy的递送。目标包括磁共振成像上的T2/FLAIR高强度区域，外加2cm的边缘以阻止边缘。接受PCV臂放疗的患者的标准剂量为洛莫司汀110千克每平方米，丙卡巴肼60千克每平方米和长春新碱1.4千克每平方米第8和29天）。事后分子亚型分析113例发现IDH1-R132H仅接受放射治疗的组中有61％存在突变，接受PCV放射治疗的组中有64％存在突变。5例1p/19q编码状态可评估63例：单独放疗组29例，PCV放疗34例。在中位随访时间为11.9年，与单独接受放射治疗的患者相比，接受放射治疗后随机接受PCV的患者的无进展生存期有所改善。此外，与单独放疗组相比，PCV组患者的OS改善。值得注意的是，治疗后3至5年的随访结果表明，治疗组之间的OS差异有所增加。
　　 在RTOG9802的早期探索性分析中，少突胶质细胞瘤患者亚组从PCV获益方面显示出统计学上的最大获益，而星形细胞瘤亚组仅表现出趋势。同样，与仅接受放疗的患者相比，接受放疗和PCV感染的IDH1-R132H肿瘤突变患者的OS更长。最近，在RTOG9802队列中有106/251的分子谱分析是可能的，并且根据IDH对结果进行事后亚组分析在ASTRO2019中报告了1p/19q编码状态。正如预期的那样，中位生存时间随WHO2016年预后类别的不同而不同，IDH野生型肿瘤患者的中位生存时间为1.9年，而IDH野生型肿瘤的中位生存时间为6.9年。IDH突变/未编码的肿瘤，IDH突变/共同缺失的肿瘤为13.9年。IDH-mutant亚组显示出与添加PCV的存活益处，而在IDH野生型组未从PCV中获益。
　　 欧洲癌症研究和治疗组织26951研究在1995年至2002年间将368例患有新诊断的间变性少突胶质神经胶质瘤的患者随机接受单独放疗或放疗，然后进行6周期标准剂量的PCV辅助治疗，最大剂量为2.0mg长春新碱限量。分子亚型上可用的316例进行显示80与1P/19Qcodeletion，将其报告给跨越治疗组是平衡的。放疗的处方总剂量为59.4Gy，每天1.8Gy，其中45Gy在计算机X线断层扫描扫描或低密度T2加权MRI高密度术前分送至术前低密度区域14.4Gy增强CT或MRI上的术后增强区域。在140个月的中位随访中，接受放射治疗后再行PCV辅助治疗的患者的OS显着延长，从30.6个月延长至42.3个月，并且PFS延长为24.3个月和13.2个月。。10在事后分析中，在分子1p/19q密码缺失的患者中，PCV的生存获益更为明显，而在没有1p/19q密码缺失的患者中，辅助性PCV并未显示生存优势。
　　 在RTOG9402试验中，在1994年至2002年之间，将291例间变性少突胶质神经胶质瘤患者随机分配为接受强化PCV，然后分别进行放疗和放疗。事后分子亚型是可用的263例患者和显示，126例整体窝藏一个1P/19Qcodeletion：在PCV加RT臂135和67的12859在RT臂上。重度PCV和放疗组的患者在放疗前每6周接受4个周期的PCV，并逐步增加剂量：洛莫汀130千克每平方米，卡巴肼75千克每平方米和长春新碱1.4千克每平方米。规定每天以1.8Gy的每日总剂量59.4Gy进行11次放疗，包括以T2加权异常加上2cm余量描绘的初始视野，然后以9Gy增强对比增强的T1加权异常加上1厘米的空白。与仅接受放射治疗的患者相比，接受PCV和放射治疗的患者的PFS更高。在更长的事后分析中，与单独放疗相比，PCV和放疗后患有1p/19q编码肿瘤的患者发生OS的时间明显长于单独放疗，但这种益处并没有在没有1p/19q加码肿瘤的患者中观察到。随后的分析表明，与单纯放疗相比，接受PCV和放疗的IDH突变型神经胶质瘤患者的生存期显着延长。20对于患有IDH突变的小体癌和具有IDH突变的非小体癌的患者均可见增加PCV的益处。综上所述，这三项随机试验提供了有力的证据，支持对高危LGG患者使用PCV辅助化疗和放疗。但是重要的是，在美国绝大多数患者继续接受TMZ代替PCV。
　　 在高危LGG的治疗中解释用PCV替代TMZ的原因之一是静脉注射长春新碱的相对难度以及与TMZ相比PCV的毒性更大。Procarbazine是一种口服烷化剂，具有主要的血液学毒性。丙卡巴肼与恶心，呕吐，全血细胞减少症和继发性恶性肿瘤的发生风险2％-15％相关。洛莫斯汀是一种口服烷基化亚硝脲类药物，具有抑制骨髓抑制和胃肠道不适的主要毒性。长春新碱是一种静脉微管抑制剂，主要涉及神经毒性。此外，由于在动物模型中观察到次佳的CNS渗透，长春新碱几乎没有临床益处。人们可以推测，长春新碱CNS渗透可能更高以下放疗，但是迄今为止，没有数据支持通过BBB以下放疗改进的通道。回顾性分析了57例接受LGVPCV的患者，发现这些药物联合使用会导致严重的血液学毒性，肝酶升高，皮疹，神经毒性和呕吐。除了不良的毒性反应外，采用PCV化疗的理由还基于出国看病网研究人员的最高质量数据和最长的随访时间。
　　 在RTOG9802中，放疗和PCV组中分别有51％和15％的患者经历了3或4级血液学毒性，而单独接受放疗的患者分别为8％和3％。只有一半的患者随机分配到化疗臂接收每个协议的全部化疗;丙卡巴嗪的中位周期数为3，CCNU为4，长春新碱为4。在EORTC26951试验中，只有30％的患者完成了预期的6个PCV周期，其中33％的患者因血液学毒性而过早终止治疗，而24％的患者肿瘤进展。在RTOG9402中，只有48％的患者接受了预期的4个剂量密集型PCV周期，并且大多数患者由于毒性或进展而停止化疗。替莫唑胺是一种口服烷基化剂，于1990年代初问世，具有很高的热情，因为它穿透了血脑屏障并具有出色的整体耐受性。实际上，标准方案TMZ相对良好的耐受性相比PCV化疗，与恶心和呕吐，其通常响应于止吐治疗相关联，并且剂量限制的3-4级血小板减少症的发生率为7％-17％。此外，与用亚硝基脲，TMZ不与累积血液学毒性相关，骨髓增生异常综合征，AML和ALL的除外。TMZ很少引起严重的骨髓抑制，导致治疗中断。
　　 TMZ在改善接受胶质母细胞瘤放射治疗的患者的生存中具有确定的作用。具有里程碑意义的EORTC-NCIC试验将胶质母细胞瘤患者随机分为单纯放疗和联合替莫唑胺联合放疗。相对于单独的放疗。此外，该结果在更大的随访中得以维持，因为联合放疗和TMZ与单纯放疗相比，患者的5年总生存率分别为9.8％和1.9％。与单独放疗相比，非1p/19q编码变性间变性神经胶质瘤患者与单独放疗相比，替莫唑胺还可以提高生存率。CATNON试验在2007年至2015年之间将745例新诊断为非小代码化间变性神经胶质瘤的患者随机接受放疗或不接受替莫唑胺辅助治疗或接受放疗加上并发TMZ，有或没有辅助TMZ。该研究的最终报告尚在等待之中；然而，一项预先计划的中期分析显示，与单纯放疗相比，接受1年TMZ辅助治疗的患者总体生存率显着提高。最近，在2019年美国临床肿瘤学会会议上提出了该研究的第二次中期和第一次分子分析。在整个队列中，同时给予TMZ并不能改善生存率，但是并发TMZ治疗的IDH突变型肿瘤患者有生存获益的趋势，但是在IDH-WT肿瘤患者中没有发现。此外，仅接受IDZ辅助治疗的IDH突变患者而非IDH的5年OS有改善的趋势‐WT患者。该报告的一个警告是，该分析不是在MGMT启动子甲基化状态的背景下进行的，该分析强烈预测了TMZ对胶质母细胞瘤患者的生存益处。
　　 对于高危LGG患者，将TMZ与放疗相结合的结果也令人鼓舞。RTOG0424是一项II期单臂研究，在2005年至2009年期间招募了136例II级神经胶质瘤患者。40名患者必须具有至少3个不利因素：年龄≥40岁，术前肿瘤直径≥6cm，双半球肿瘤，星形细胞瘤组织学或术前神经功能状态大于1。该研究旨在检测3年总生存率与历史对照相比提高20％。患者接受了54Gy，并发TMZ和佐剂6个月。观察到的3年OS率为73.1％，尽管没有分子亚型分析，但被认为明显高于预先设定的历史对照值。就毒性而言，任何3级和4级事件分别发生在43％和10％的患者中，其中1人死于疱疹性脑炎。3级和4级血液学毒性分别为24％和8％，低于RTOG9802中与PCV使用相关的血液学毒性率，后者在放射治疗和PCV组中的3级和4级毒性分别为51％和15％，分别。尽管尚不清楚，但这可能反映出这些患者的整体治疗和护理有所改善，例如更多的保形放射疗法和更好的化疗支持治疗。该研究的证据水平是一个明显的局限性，因为在随机III期环境中进行进一步测试时，单臂II期临床试验与历史对照相比观察到的模式并不总是成立。
　　 目前尚无成熟数据可直接比较辅助疗法PCV和TMZ以及放疗用于高危LGG的前期治疗。ALLIANCE-N0577-CODEL试验是一项正在进行的前瞻性研究，将LGG患者在放疗后与同期和佐剂TMZ一起接受佐剂PCV；但是，本研究仅限于具有1p/19q密码删除的患者。因此，许多临床实践需要根据现有数据进行推断。回顾并比较了TMZ与PCV或亚硝基脲化疗方案的相关前瞻性和回顾性研究。可以提供佐剂PCV和TMZ比较的最佳质量数据可能来自德国NOA-04试验，该试验比较了前期单模放疗或化学疗法与交叉使用的安全性和有效性。274名间变性神经胶质瘤患者疾病进展为化疗或放疗的时间。在中位随访时间为5.4年的初次报告中，使用PCV或TMZ进行的前期放疗或化疗取得了相似的PFS和OS。在随后的中位随访时间为9.5年的分析中，与TMZ相比，预先给予PCV的1p/19q编码小瘤患者的PFS明显更长0.39，P=.031），在更新的剖析时该组中用于生存计算的事件数量有限。作者讨论了这些发现，这是第一个随机数据，证明在进行性1p/19q小波间变性神经胶质瘤患者中，单独使用PCV优于单独使用TMZ。
　　 尽管不是PCV和TMZ的直接比较，但RTOG9813是2000年至2007年间进行的一项随机试验，比较放疗与同期和辅助性亚硝基脲对比于同期和辅助性TMZ治疗间变性星形细胞瘤。由于预料不良，该试验被提前终止，有97例患者接受了放疗联合TMZ组，有99例患者接受了放疗联合NU组。两组之间的中位生存期或肿瘤进展时间无差异。与NU相比，替莫唑胺的耐受性更好。确实，TMZ组中有60.4％的患者按计划完成了化疗，而NU组中则为21.4％，而TMZ组中47.9％的患者发生了3级或更高的副反应，而NU组中则为75.8％。作者得出的结论是，鉴于类似的结果且毒性较低，他们的研究结果支持将TMZ优于NU用于间变性星形细胞瘤。
　　 一个ICR英国研究随机447化疗初治患者复发III级或2005和2010之间IV星形细胞瘤以接收PCV或TMZ，具有subrandomization比较TMZ-5。对于两臂，TMZ周期定义为28天。中位随访期为12个月，与TMZ相比，PCV没有生存优势，与PCV相比，TMZ臂也没有PFS优势。但是，与TMZ-5臂相比，PCV臂的中位PFS较差，但PCV臂和TMZ-21臂之间的PFS没有差异。44与TMZ-21相比，TMZ-5改善了总体PFS，并且有改善OS的趋势。在所有组中，主要毒性相似，并且PCV，TMZ-5和TMZ-21组完成整整9个月治疗的患者分别为17％，26％和13％。尽管TMZ-5与更好的初始PFS相关，但仍可推荐TMZ-5或PCV作为初治的III-IV级星形细胞瘤复发患者的当前护理标准。对这些发现的解释的一个主要局限性是，没有报道患有1p/19q编码肿瘤的患者比例。
　　 EORTC22033是一项随机试验，将2005年至2012年之间的477例II级星形细胞瘤，少突胶质细胞瘤或混合性神经胶质瘤患者随机接受单独放疗或单独接受TMZ8个周期）。符合条件的患者必须具有至少一项低风险特征：影像学进展，新的或恶化的神经功能缺损，肿瘤大小大于5cm，肿瘤越过中线或年龄≥40岁。总体而言，仅接受放疗或TMZ化疗的LGG患者之间的PFS并无差异，但是，尚无用于生存分析的数据。探索性分析显示，IDH患者单独使用放疗治疗的非突变型非1p/19q编码肿瘤比单独使用TMZ的患者具有更长的PFS。尽管这项研究是在RTOG9802的成熟报告之前进行的，但作者得出的结论是，这些发现可能支持某些IDH突变的1p/19q编码肿瘤患者单独使用TMZ的选择。
　　 一项回顾性研究对1981年至2007年间治疗的1013例间变性少突胶质神经胶质瘤患者进行了比较，比较了放化疗，单独放疗或单独化疗后的结局。对于患有1p/19q编码肿瘤的患者，与单纯放化疗或单纯放疗相比，联合放化疗后的进展时间更长。在患有1p/19q编码肿瘤的患者中，单独使用PCV后的中位TTP延长，而单独使用TMZ的中位TTP延长。尽管具有回顾性且涵盖了较长的治疗年限，但该数据集的随访时间较长，其数据很大，这表明PCV化疗可能比TMZ更有效。最后，另一个相关但较小的回顾性系列报道了接受手术，放疗和化学疗法治疗的109例间变性星形细胞瘤患者的预后，结果表明在化学疗法方案之间存在可比的发现。47例接受PCV的患者和60例接受TMZ的患者中，3年总生存率分别为74％和59％，两组中49％的患者3年无进展。在毒性方面，PCV组37％的血液和非血液学长期毒性中断了辅助化疗，而TMZ组为0％。作者得出的结论是，鉴于类似的临床疗效和降低的毒性，他们的发现比PCV更偏爱TMZ。
　　 显然，PCV的毒性可能会限制处方药的输送，根据上述研究，有很大一部分接受PCV的患者会提前中止治疗。然而，目前还不清楚PCV化疗停止是否早期对疾病结果产生影响。为了解决这个问题，对2007年至2011年间经组织学确认的接受PCV的II或III级少突胶质神经胶质瘤或混合性神经胶质瘤治疗的89例患者进行了多中心回顾性研究。对于所有患者，计划了6个周期的PCV，至少进行了1个周期。73％的患者在复发时给予PCV。只有37％的患者完成了6个周期；PCV因毒性停药，占13.4％其余PCV由于肿瘤进展而停药。将分析仅限于接受了至少2个PCV周期且在PCV上未表现出疾病进展的患者，由于毒性导致的停药与较差的PFS和OS。该研究有几个局限性。首先，该队列中的大多数患者都在复发环境中接受治疗，这一发现可能不会在前期环境中转化为PCV疗效。此外，研究设计是回顾性的，尚不清楚存活率的下降是由于毒性引起的PCV停药还是由于其他未解释因素引起的。尽管存在这些局限性，但发现PCV终止毒性和生存之间可能存在联系可能具有潜在的临床意义。首先，需要进行进一步的前瞻性研究，以确定获得RTOG9802，EORTC26951和RTOG9402中显示的生存获益所需的最低PCV量。第二，此发现为考虑是否应在患者中避免使用PCV提供了机会。预期会终止治疗的人。最后尚无关于RTOG9802，RTOG9402和EORTC26951入组患者的亚组分析的报告，以评估在这些试验中因毒性而终止PCV是否对PFS和OS产生影响。
　　 如上文所述，ALLIANCE试验是一项正在进行的随机研究，研究对象是1p/19q编码高危低级神经胶质瘤患者，旨在比较辅助PCV化疗与同期TMZ和辅助TMZ。入选标准包括患有WHOⅢ级神经胶质瘤或世界卫生组织Ⅱ级神经胶质瘤且具有一种或多种高危特征。该研究的主要终点是PFS，次要结果包括OS，进展时间，毒性和生活质量。这项研究虽然预计不会再从现在起7到10年内成熟，但它将提供解决用于1p/p的高风险低度神经胶质瘤的最佳化疗方案所需的最高水平的数据。最终，最佳方案尚未建立，因为正在进行评估烷基化剂与新药结合疗效的研究。同样，对于MGMT甲基化的胶质母细胞瘤，并发和佐剂性TMZ的标准治疗方案可能是暂时的，直到可以定义更理想的治疗方法为止。CeTeg/NOA-09试验是一项最近发表的III期研究，研究了141例新诊断为MGMT甲基化胶质母细胞瘤的患者，随机接受标准疗法联合TMZ辅助治疗与CCNU/TMZ试验性治疗。与仅使用TMZ的患者相比，接受CCNU/TMZ的患者表现出更好的OS。由于最近的出版，胶质母细胞瘤患者的标准治疗方法可能会在不久的将来发生变化。如ALLIANCE‐N0577‐CODEL试验的未来结果最终提供了随机数据，以支持对1p/19q编码低级神经胶质瘤患者使用佐剂TMZ代替佐剂PCV，那么未来的试验也许应该接下来评估CCNU/从CeTeg/NOA-09推断该疾病的TMZ与TMZ。
　　 对于高危患者II级和III级IDH-mutant胶质瘤无论codeletion状态，出国看病网研究人员建议使用辅助PCV在RTOG9802和RTOG9402没有足够的证据来改变基础上的这种方法估计给定患者将能够完成6个周期的整个疗程的可能性，要获得在这些研究中观察到的生存获益所需的最佳周期数是未知的。对于不能耐受PCV且无1p/19q编码的II级和III级IDH突变型神经胶质瘤患者，在CATNON支持下，TMZ佐剂是合理的，鉴于该试验的中期分析报告了良好的初始生存获益。但是，放疗和辅助PCV对II级和III级IDH突变型肿瘤患者的疗效来自事后分析，而CATNON试验是根据分子纳入标准设计的，因此具有不同的功效影响治疗建议的试验并不相同。此外，来自RTOG9802的子集分析显示该IDH与单独的RT相比，突变的高危II级神经胶质瘤使用单独的PCV可以提高生存率，而无论1p/19q状态如何，这也是事后分析，尚未以手稿形式发表。建议这些建议代表了已知益处和毒性之间的平衡。在医学上适合IDH突变肿瘤的患者中，PCV的巨大生存优势不容忽视。对于那些认为PCV毒性太大的人，TMZ是一个平衡的选择。总之，在等待CODEL的初步和成熟报告的同时，医生面临的问题是对低级神经胶质瘤患者应使用PCV还是耐受性更好的TMZ。根据欧洲，美国和中国的指南，两种方法均被认为可以接受。然而，尽管TMZ的广泛使用，但与PCV相比，大量证据并不支持将TMZ与放射疗法一起使用。最终，有必要进行进一步的研究来解决低级神经胶质瘤患者的最佳化疗方案。