胶质瘤易复发性和预后 |
胶质瘤是一种高度致命的疾病,约占美国所有原发性脑肿瘤的28%。神经胶质瘤通常是致命的,因为许多对全身肿瘤有效的药物都无法穿过血脑屏障。尽管治疗,在过去几年中的进步,为神经胶质瘤患者的预后仍然很差,仅为8-15个月。胶质瘤的病因涉及多个方面,其中遗传多态性等遗传因素在胶质瘤的易感性和预后中的作用引起了广泛关注。已显示某些基因的单核苷酸多态性与神经胶质瘤的风险或预后有关,例如白细胞介素4受体,含纤维蛋白胞外基质蛋白的EGF ,端粒延伸解旋酶1的调节剂。可卡因和苯丙胺调节的转录本和异柠檬酸脱氢酶。
由AKAP6基因编码的激酶锚定蛋白6是一种结构多样的蛋白,在各种大脑区域以及心肌和骨骼肌中高度表达。AKAP6是AKAP家族蛋白的成员,并通过与蛋白激酶a的调节亚基结合而发挥重要作用。已显示PKA参与许多重要的信号转导途径。先前的研究证明了胶质母细胞瘤细胞中cAMP通路上调的作用。全基因组关联研究已证实AKAP6的SNP 与脑相关疾病有关,例如阿尔茨海默氏病,神经性厌食症,认知能力差,更好的记忆能力。基于以前的结果,假设AKAP6基因多态性可能与神经胶质瘤的发病机制有关。然而,没有文献支持AKAP6多态性对神经胶质瘤的影响。在本病例对照研究中,调查汉族人群中AKAP6单核苷酸多态性与神经胶质瘤易感性和预后之间的相关性。
本研究从医院随机招募了575名神经胶质瘤患者和500名健康受试者。所有患者均经影像学和组织病理学诊断为神经胶质瘤,所有患者均无相关性。人口统计学和临床数据是通过标准化问卷调查和随访调查收集的,包括年龄,性别,首次诊断日期,手术方法,放疗或化疗方案,最后随访日期以及患者状况。对照组中的健康受试者排除了具有癌症史的人和具有与大脑和中枢神经系统有关的疾病史的人。这项研究得到医院伦理委员会的批准,并遵循了赫尔辛基宣言。每个受试者都被告知出国看病网服务机构的研究目的,并签署了书面知情同意书。使用Gold Mag-Mini DNA纯化试剂盒从神经胶质瘤患者的外周血样本中提取基因组DNA。DNA浓度通过NanoDrop 2000测定。
HaploReg v4.1和SNPinfo Web服务器的在线软件是用于预测对这些SNP的可能功能影响。使用独立样本T检验和卡方检验评估研究参与者的人口统计学特征差异。使用卡方检验评估偏离Hardy-Weinberg平衡的程度。使用逻辑回归分析计算赔率和95%置信区间,以估计SNP与神经胶质瘤风险之间的关系。通过PLINK软件评估了多种遗传模型。使用Kaplan-Meier方法和对数秩检验绘制患者生存曲线。通过单变量和多变量Cox比例风险回归分析计算危害比和95%置信区间以评估AKAP6的效果对总体生存和无进展生存期基因型。使用SPSS Software 20.0版进行统计分析。两尾p <0.05被认为具有统计学意义。
这项研究包括575名神经胶质瘤患者和500名年龄匹配和性别匹配的健康对照者,平均年龄分别为40.53±13.90岁和40.45±18.08岁。参与者的人口统计学和临床信息 ,包括年龄,性别,世界卫生组织的等级和分类,手术方法,放疗,化学疗法和生存状况。对AKAP6中的五个SNP 进行基因分型。HaploReg数据库预测的有关这些变异的所选SNP的基本信息和潜在功能。所有SNP均符合HWE平衡。来自数据库的预测结果表明,这些SNP可能充当增强组蛋白标记或通过改变基序。AKAP6 rs2239647与神经胶质瘤风险 之间关联的多重遗传模型分析。分析表明,在基因型模型和隐性模型中,rs2239647的AA基因型与胶质瘤风险增加之间存在相关性。
此外,进行分层分析以探讨SNP对特定人群神经胶质瘤易感性的影响。结果表明,在40岁以上的人群中,在男性人群中,rs2239647的AA基因型与胶质瘤风险的增加显着相关。而且,具有rs2239647-AA基因型的人星形胶质瘤的风险比健康对照组更高。此外,rs2145587与女性脑胶质瘤的风险增加相关。对数秩检验用于分析总生存期或无进展生存期与临床因素之间的关联,结果表明性别,年龄,WHO分级和放疗因素与预后无关。患者,而手术方法和化学疗法与患者的预后显着相关。出国看病网服务机构发现进行全切除的神经胶质瘤患者的预后要好于未进行全切除的脑胶质瘤患者。接受化疗的患者的预后好于未接受化疗的患者 。评估AKAP6多态性对患者生存的影响。对数秩检验和分析揭示了神经胶质瘤患者rs2239647与OS和PFS之间的关系。发现AKAP6- rs2239647对高水平脑胶质瘤患者的PFS有显着影响,CA基因型患者的预后更好。随后分析AKAP6多态性对星形胶质瘤患者预后的影响。结果表明,AKAP6- rs4261436对患者的OS有显着影响,而TC基因型患者的预后较差。AKAP6对患者的OS也有显着影响,并且TC基因型患者的预后较差。
该研究证实了汉族人群AKAP6基因变异与神经胶质瘤风险或预后之间的关系。发现AKAP6单核苷酸多态性rs2239647和rs2145587与神经胶质瘤易感性相关。更重要的是,rs2239647,rs4261436和rs17522122与患者的预后显着相关。此外还发现手术切除和化学疗法的程度也是神经胶质瘤患者预后的关键因素。先前的研究发现AKAP6蛋白在大脑中高度表达使用GEPIA数据库预测AKAP6 mRNA的表达,结果表明该mRNA 胶质瘤中AKAP6基因的水平显着上调。AKAP6基因在神经胶质瘤的发生和发展中起重要作用。GWAP已将AKAP6基因中的SNP 与几种与脑相关的疾病/特征相关联。AKAP6- rs4296166与阿尔茨海默氏病风险相关,而rs2383378与神经性厌食症相关。AKAP6- rs17522122与较差的一般体液认知表现,言语数字推理以及反应时间和记忆力的改善相关。在研究中,发现AKAP6的SNPs 与神经胶质瘤的易感性和预后显着相关。同时,使用GEPIA数据库分析还发现AKAP6该基因对低度神经胶质瘤患者的总生存率也有显着影响。结合SNPs的预测功能,假设APAK6的SNPs 可能影响基因表达,从而影响神经胶质瘤的风险和预后。
PKA磷酸化对于许多细胞过程的调节至关重要,并且PKA信号转导的特异性部分由PKA与AKAP的结合介导。先前的研究表明,cAMP通路在胶质母细胞瘤细胞系和原代培养中的作用。通过增加cAMP的水平或直接通过cAMP类似物激活PKA,可以降低a-172细胞的增殖,分化和凋亡。因此,调节cAMP途径可能是治疗恶性神经胶质瘤的可能靶标。尽管尚未详细研究AKAP6基因在此过程中的功能,但其重要性不可忽视。将通过后续研究中的实验来验证AKAP6基因在神经胶质瘤中的功能。这项研究不可避免地存在一些局限性。首先,样本选择存在区域限制。随后的样本选择应扩大地理范围。其次,本研究仅进行基础研究,缺乏功能验证实验。在以下实验中,将对AKAP6的基因表达和SNP的功能进行实验研究。尽管有这些缺点,本研究的结果为神经胶质瘤易感性研究提供了理论基础。总之,结果表明AKAP6基因多态性与中国汉族人群脑胶质瘤的易感性和预后有关。这些关联可能为神经胶质瘤的风险评估和神经胶质瘤患者的预后评估提供新的方向。但是结果需要在更大的样本量中复制并通过功能实验进行验证。
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