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胶质母细胞是恶性肿瘤
胶质母细胞是恶性肿瘤

  胶质母细胞瘤是人类大脑的最普遍的和破坏性的恶性肿瘤之一,其特征在于,局部浸润和增殖微血管。恶性神经胶质瘤的最杰出的功能是对化疗和放射治疗的高电阻,平均存活小于12-15个月,延长长达3年的患者少于5%。目前的治疗选项是基于组合使用电离辐射和DNA烷化剂,第二代亲脂性前药-替莫唑胺。DNA交联剂,例如洛莫司汀和尼莫斯汀,被用作二线药物。它们的作用机制是基于此药生成,由鸟嘌呤在O6-位置,什么最终导致N1-鸟嘌呤-N3-胞嘧啶之间链间交联的药物。成胶质细胞瘤的有效治疗的困难是由这种癌症的非常不均匀和间变性字符引起的,主要归因于快速生长和复发率很高。对烷基化剂的抗性经常抑制对抗癌药的反应。DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶仍然是阻碍成功治疗恶性神经胶质瘤患者的障碍。反过来,在许多胶质母细胞瘤中,尚未完全证实家族S100P蛋白的功能作用与许多恶性肿瘤的耐药性和转移有关。已经描述了邻苯二甲酸双酯通过靶向LN-229胶质母细胞瘤细胞中的S100P来调节细胞迁移,侵袭和锚定非依赖性生长。尽管有细胞凋亡应激,podocalyxin是一种高度糖基化和唾液酸化的跨膜蛋白,可促进星形细胞瘤细胞的侵袭和存活,并有助于GBM的发展。尽管存在这样PODX参与上皮-间充质转换,并用转移的不同介质相互作用的证据,PODX的作用尚待阐明。增强的GBM细胞侵袭和增殖与事实有关,podocalyxin通过PI3K依赖性机制下调GBM细胞中Mas的表达来抑制信号传导。鉴于所陈述的事实,必须开发新的治疗方法并确定恶性神经胶质瘤治疗进展的治疗靶标。
   双官能的烷基化剂其包括氮芥,例如,氮芥,苯丁酸氮芥,环磷酰胺和苯丙氨酸氮芥,是因为在自身免疫疾病和肿瘤性疾病治疗超过三个十年中广泛使用。氮芥的活性与它们通过交联DNA的双链抑制癌细胞增殖的能力有关。这些化合物还可以抑制DNA复制和转录或导致细胞凋亡,并最终抑制肿瘤的扩展。易于与大多数亲核官能团反应是蛋白质和核酸的典型代表。密集结构修改已经允许获得宽组具有例如抗癌,抗inflammantory相关结构多样化衍生物,抗菌性能。在含有氨基吡啶或硫代吡啶的1,3,5三嗪衍生物的各种活性中,已证明它们具有通过阻止细胞周期的G2期和蛋白质p53参与来诱导细胞凋亡的能力。含有1、2或3个氯乙胺片段的新型1,3,5三嗪衍生物对乳腺癌T47D,结直肠癌SW707,前列腺癌LNCaP,肺癌A549和Jurkat具有抗增殖活性。淋巴细胞白血病细胞。而且,它们的效率随着2-氯乙胺部分的数目而增加。相反,乳腺癌MCF-7细胞系对该结构修饰有抗性。研究集中于用烷基化2氯乙胺片段官能化的芳基氨基-1,3,5三嗪,其中三嗪环上的烷氧基取代基被烷基胺基取代。使用标准的人MDA-MB-231和MCF-7乳腺癌细胞系测试了所得化合物的体外抗增殖活性,发现与细胞凋亡相比,它们对坏死的诱导作用较小。MCF-7细胞的情况下的抑制活性强烈依赖于三嗪环上取代基的结构。反过来,烷基化片段的数量对活性并不重要。
   证明烷基化剂的微小结构修饰可以在体外确定抗癌活性的概况。努力扩展了有关1,3,5-三嗪的抗肿瘤活性的知识范围。为了达到这个目标,已经研究了先前合成的带有1,2,3个2氯乙基氨基残基的1,3,5三嗪衍生物的影响。为了确定细胞类型特异性的作用,在LBC3,LN-18和LN-229胶质母细胞瘤细胞系中进行了鉴定。用荧光染料对细胞进行染色,包括a啶橙和溴化乙锭,用于在荧光显微镜下评估凋亡和坏死细胞的形态。该方法区分活细胞为绿色核而不染色质凝聚,凋亡细胞表现为绿色或红色核染色质凝聚,而坏死细胞为红色核不染色质凝聚。12f化合物以时间和剂量依赖性方式引起细胞活力降低。未观察到与1μM或10μM的12f孵育的细胞之间的核形态发生显着变化与对照细胞相比,该化合物持续24小时。在将细胞与浓度为50μM至150μM的化合物12f孵育的情况下,与对照组相比,凋亡的细胞具有浓缩,碎片化和边缘化的染色质,核收缩。观察到细胞的凋亡小体和收缩。否则在与100μM或150μM的化合物12f孵育24小时后,发现坏死细胞带有红色核,而没有染色质的凝结。将细胞与不同浓度的12f孵育48小时该化合物的特征是更红色,染色质凝结,表明细胞凋亡较晚,细胞皱缩和凋亡小体数量明显增加。在24小时和48小时后,坏死细胞的数量低于凋亡细胞的数量。海外医疗网研究人员没有观察到所分析的胶质母细胞瘤细胞系:LBC3,LN-18,LN-229之间的核形态变化。
   多形胶质母细胞瘤是原发性脑肿瘤最常见的恶性类型之一。这些包括:星形细胞瘤,少突胶质细胞瘤,室管膜瘤和混合性胶质瘤。被诊断出的脑肿瘤数量增加导致寻找新的治疗策略。1,3,5三嗪核心是通用的支架,可用于单,两个或三个2-氯乙胺基团,环系统的修饰可以导致许多新颖多样的酶靶标抑制剂,这些酶对于细胞的正常功能很重要。此外,由于1,3,5三嗪具有广泛的生物活性,包括其抗癌或抗微生物作用,因此已被广泛研究。1,3,5三嗪不发挥选择性作用,在非癌细胞中引起高水平的无意DNA损伤结构和凋亡。因此,继续寻求新的类似物的期望是通过修饰三嗪的分子结构,例如通过添加2氯乙胺基团来改善治疗指数。化疗剂可分类为细胞毒性或抑制细胞作用。细胞毒性剂导致癌细胞死亡。在用于神经胶质瘤细胞的细胞毒性剂中,有几种作用机制是常见的,包括DNA烷基化,DNA交联,DNA断裂,而细胞抑制剂则通过抑制肿瘤的生长来改变肿瘤生物学。发现在带有2氯乙胺基团的1,3,5三嗪的烷基化活性与它们对乳腺癌MCF-7细胞系的细胞毒性之间存在相关性。表明烷基化活性随2氯乙基氨基基团数目的增加而增加。1,3,5三嗪可以调节以下功能:HIV-1逆转录酶,雌激素受体B,谷胱甘肽S-转移酶。具有2氯乙基氨基片段的1,3,5三嗪可以抑制DNA复制,抑制细胞周期,诱导细胞凋亡并抑制癌细胞的生长。对于许多细胞系:乳腺癌,前列腺癌,结肠直肠癌,肺癌和Jurkat淋巴母细胞性白血病,化合物12a-f或CHL均观察到了强烈的活力抑制作用。相反,神经胶质瘤LBC3,LN-18和LN-229细胞系对化合物12a-12e和CHL具有抗性,而它们的生存力仅比1,3,5三嗪12f强被三个2氯乙胺基取代研究人员建议,12f化合物导致胶质母细胞瘤LBC3,LN-18和LN-229细胞系中的DNA烷基化并降低细胞活力,并可能导致其凋亡。这种细胞死亡的特征类型在研究人员以前的论文中已有讨论。程序细胞死亡也称为1型PCD,在组织动态平衡,退行性疾病和癌症的发展中起重要作用。细胞凋亡是一个复杂的多阶段过程。通过不同的信号转导途径发生了多种生化和形态变化。诱导凋亡的两个主要机制是线粒体途径和受体介导的途径。研究人员表明了用化合物12f刺激后LBC3,LN-18和LN-229细胞发生凋亡和坏死。使用膜联蛋白V-FITC和碘化丙啶,然后进行双参数流式细胞术分析,研究了12f对细胞凋亡和坏死的影响。新化合物12a-f诱导剂量依赖性的MCF-7细胞凋亡和坏死。染色质浓缩和DNA片段化是最关键的标准之一,用于鉴定凋亡细胞。研究人员观察到LN-18,LBC3和LN-229细胞系中的染色质片段化,凝集和凋亡小体。在凋亡过程中,染色质经历了从异质的,具有遗传活性的网络到惰性的高度浓缩形式的相变。发现对胶质母细胞瘤LN-18,LBC3和LN-229细胞系的促凋亡作用强烈依赖于1,3,5-三嗪环上取代基的结构。总之,基于当前数据,能够在所研究的神经胶质瘤细胞中诱导强凋亡的新化合物12f,可以作为用于人胶质母细胞瘤细胞的有效化学治疗剂而进一步评估的良好候选者。

 
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