多形胶质母细胞瘤是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤。当前对新诊断的GBM的护理标准包括最大程度的安全切除，然后进行口服和同时使用的替莫唑胺进行放疗。尽管添加TMZ可以改善许多患者的预后，但大多数患者在治疗后很快复发，其2年生存率仅为27％，而5年生存率仅为5％。最初进展时，挽救疗法基本上无效，大多数患者将在复发后2个月内进展，肿瘤进展后的平均预期寿命约为8至9个月。复发后，不存在明确的护理标准管理算法，因此迫切需要新的有效疗法。PI3K/AKT/mTOR途径在GBM的发展和进程中起着至关重要的作用，并且在治疗上靶向该途径引起了极大的兴趣。PI3K/AKT/mTOR途径的异常激活在多种癌症的肿瘤细胞存活，增殖，运动，血管生成和代谢的调节中起着关键作用，并且被认为是抗癌治疗耐药性的主要驱动力。在大多数患者GBM，此途径失调最常见的通过PTEN，PIK3CA或PIK3R1的改变，还可以通过其它受体酪氨酸激酶上游的PI3K，包括表皮生长因子受体。PI3K途径的失活和异常激活进一步导致mTOR活性增强，这是细胞周期进程的关键步骤。mTOR通过两种不同的复合物通过规范的PI3K途径起作用，具有不同的结合位点和功能。
　　 该PI3K/AKT/mTOR信号通路的神经胶质瘤，包括与不良预后的关联的PTEN基因和随后的激活的相当多的证据牵连灭活和用于治疗在临床前研究目标。在细胞系模型中，恶性神经胶质瘤的形成需要mTORC1信号传导。mTORC2通过PI3K活化，也激活补充激酶并且在细胞增殖和生长一个重要功能。抑制该途径可能导致GBM细胞死亡并延缓肿瘤进展，是一个活跃的研究领域。众多PI3K途径抑制剂已显示出良好的临床前的结果和范围的实体瘤和血液恶性肿瘤的已被翻译成的临床试验，然而，只有少数已达到GBM治疗I/II期临床试验。尽管EGFR和PI3K途径是在GBM中最下调的途径中，EGFR，PI3K，AKT，或mTORC1的药理靶向迄今未能证明在临床试验功效。PI3K抑制剂通常分为泛PI3K，同工型选择性和双重PI3K/mTOR抑制剂。仅mTORC1活性的选择性抑制是不够的，并且会触发增加AKT激活的负反馈回路，从而在很大程度上限制了mTOR和PI3K抑制剂的治疗效果。实际上，事先相I和相II与初诊或复发性GBM选择性mTORC1的抑制剂的临床试验已经迄今未能改善临床结果。因此，一种克服这种补偿性AKT激活的策略是由于mTORC1和mTORC2的双重抑制，这是由于不受调节的mTORC2信号驱动的S6激酶环。最近的证据表明，抑制mTORC2的和的mTORC1可具有单一的mTORC1抑制剂迄今示出为克服的限制的电势。
　　 除了在促进肿瘤的增殖和存活中，mTOR信号传导途径已涉及耐许多抗癌疗法其直接作用。PI3K途径的抑制敏感培养的神经胶质瘤细胞和肿瘤异种移植物，以TMZ和辐射效应。因此，PI3K/AKT/mTOR途径在抗癌治疗的发展，进程和耐药性中的关键作用，有力地支持了mTORC1/2抑制剂vistusertib和TMZ联合治疗GBM的研究。在临床前研究中，AZD8055抑制了GBM原位人类异种移植模型中的AKT/mTORC2信号传导和肿瘤生长，无论其EGFR和PTEN突变状态如何。AZD8055与TMZ协同作用，并显着延长了动物的存活期，这表明对mTORC1/2的双重抑制可能对GBM有益，包括对TMZ耐药的GBM的子集。AZD8055的进一步优化导致了vistusertib的发展。Vistusertib是一种经过合理设计的，具有ATP竞争性的有效mTORC1/2高选择性口服激酶抑制剂，靶向mTORC1和mTORC2复合物。在135例晚期实体瘤患者中进行的vistusertib单药治疗的1期研究证明了可接受的安全性，与接受其他mTOR抑制剂的患者报道的一致。连续给药的最大耐受剂量为50mgPOBID或100mgPOOD，而对于间歇给药为125mgPOBID。出国看病服务机构对正在接受TMZ重挑战的GBM初次进展的患者启动了vistusertib的I期试验。
　　 完整的资格标准，可以发现clinicaltrials.gov。符合条件的患者在组织学上已确认了GBM，并有影像学证据证明了初次治疗后复发/进展。患者必须接受一种TMZ方案作为初始治疗的一部分，必须在注册前至少16周停用TMZ，并且在接受辅助TMZ或放疗时未进展。从DL3开始入组的所有患者均需根据神经肿瘤学修订评估标准进行可测量的疾病。剂量递增遵循标准的3+3设计。Vistusertib每周2天，每周5天休息，以剂量水平1的100mgPOBID开始，并逐步升高至DL2和3的125mgPOBID。TMZ以150mg/m2QD施用5DL1和2在28天周期中的第二天，在DL3中在周期2中上升到200mg/m2QD。没有常规的预防或预防措施。根据研究者的判断，因维他塞汀或TMZ的毒性而终止治疗的患者可以继续治疗。对于计划切除的患者，在手术前立即以固定剂量125mgPOBID对单药vistusertib进行了为期2天的可选药效学研究。从手术中恢复后，该研究的主要部分是患者在肿瘤切除后7-21天内开始手术。根据CTCAE4.0版评估了毒性。每2个周期使用RANO标准评估反应。所有反应都需要在达到反应标准后4周后通过重复成像进行确认。从首次达到测量标准直到疾病进展为止测量反应持续时间。从治疗开始到疾病进展，测量稳定的疾病持续时间。该方案已获得相关机构审查委员会的批准，并符合良好临床实践的原则。从参加研究的每位患者获得书面知情同意书。Vistusertib由阿斯利康提供，财政支持由加拿大癌症协会和TerryFoxResearchInstitute资助。
　　 限剂量毒性定义为在DL2的第1周期至DL2的第1周期或第2周期内发生的以下任何与药物相关的不良事件：2级腹泻或皮疹，需要保持大于等于5天或降低剂量；大于等于3级器官毒性，包括QTc延长；4级骨髓抑制大于等于4天，发热性中性粒细胞减少或3级血小板减少性出血；任何4级毒性；或其他令人关注的毒性，包括需要大于等于14天的毒性。vistusertib的最大给药剂量定义为队列中至少2/3或2/6患者经历DLT的剂量水平。低于MAD的下一个较低剂量被宣布为推荐的II期剂量。患者必须接受大于等于75％的计划剂量才能被认为具有毒性，将所有患者的档案组织和药效学研究的2个切除后标本送交中心实验室。组织切片用二甲苯和分级的醇脱石蜡，并使用10mM柠檬酸钠进行抗原修复。对磷酸-S6SerS240/244进行了免疫组织化学。用VectastainElite小鼠IgG或兔IgGABC试剂盒和DAB底物观察染色，然后进行苏木精复染。卡尔加里·霍奇基斯大学脑研究所的核心设施使用了OlympusSlideScanner和OlyVia软件对染色的组织切片进行成像。一位神经病理学家回顾了5个代表性肿瘤区域的数字化图像，这项研究的主要目的是确定在接受标准TMZ治疗的复发/进展性GBM患者中vistusertib的II期推荐剂量。次要目标包括评估接受标准TMZ治疗的患者中vistusertib的安全性和毒性概况，以及除标准TMZ治疗外vistusertib在RP2D上的疗效，包括RANO标准和6个月PFS率。计划在RP2D进行II期扩展研究，以评估6个月的PFS率，但是由于患者的病情缓慢和vistusertib临床计划的中断，该研究提前结束。
　　 在2016年12月至2018年10月之间，本研究招募并治疗了15例复发性GBM患者。在基线时，中位年龄为66岁，8例患者有ECOG1。1例患者具有IDH突变，8例可评估患者中有7例患有MGMT启动子甲基化。所有15例患者均接受过TMZ和放疗的抗癌治疗。从终止以前的TMZ到注册的中位时间为15.1个月。截至2019年3月22日，中位随访时间为7个月。已递送的vistusertib和TMZ周期的中位数以及剂量强度。在DL3中，只有1名患者在试验结束前的第2周期将TMZ升高至200mg/m2QD，并且有1例患者由于研究者的决定而没有升高。少数患者需要调整vistusertib或TMZ的剂量。DL3上的1例患者的TMZ剂量降低，DL1上的1例患者的vistusertib剂量降低。分别在DL1、2和3中的3、2和1名患者至少需要错过一剂vistusertib。14例患者停止研究治疗。停用vistusertib的原因包括客观疾病进展，不良事件和一名患者撤回同意书。15.4个月仍在研究中。所有15例患者的毒性均可以评估。与维斯妥替布治疗相关的AE一般为1-2级，最常见的与vistusertib相关的AE为疲劳，轻度胃肠道症状和皮疹。共有2名患者发生了DLT。一名DL1患者在第1周期出现G4脂肪酶升高，以及G3胆红素和碱性磷酸酶升高。该患者没有胰腺炎的临床症状，CT扫描未显示出胰腺炎或其他异常的迹象。vistusertib停用可解决脂肪酶/胆红素的生化增加，并在25天后重启TMZ。DL2中的一名患者在第1周期出现了G3肌肉无力，被认为可能与vistusertib有关。该患者在第1周期末也患有客观的进行性疾病，并被转移到姑息治疗病房。3名患者注册了DL3。尽管在该水平上未观察到DLT，但只有一名患者将TMZ升高至200mg/m2在周期2。2名患者参加了可选的药效学研究。两名患者均按方案接受了vistusertib，并且手术没有延迟。两名患者均在手术后15天和22天开始进行主要研究的剂量递增。在研究的药效学部分，与维斯泰布相关的不良事件仅限于1级恶心和呕吐。
　　 在纳入的15例患者中，有14例具有可测量的疾病，可使用基线时的RANO标准进行缓解评估。一名患者拒绝MRI重新评估并退出研究。10名患者由于进行性疾病而中断治疗。总体缓解率为8％，在DL2治疗的患者中，在第8周期中证实了部分缓解。反应持续时间为7.6个月，该患者截至2019年3月仍在研究中。据观察，五名患者病情稳定，中位病程为9.6个月3.7-尚未达到）。6个月的PFS率为26.6％。档案肿瘤组织的免疫组织化学分析表明，大多数患者中pS6是磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/mTOR途径活化的标志物的表达。鉴于数量少，pS6状态与抗肿瘤活性之间没有明确的相关性。在药效学研究中，一名档案组织中有pS6表达的患者证明在vistusertib切除的组织中无pS6表达。在另一位患者中观察到相反的情况。
　　 基于对mTORC1/2双重抑制AZD8055的有希望的临床前数据，该数据显示了潜在的抗神经胶质瘤活性，评估了复发性GBM患者的相似药物vistusertib。到目前为止，在GBM的临床试验中仅评估了两种双重mTORC1/2抑制剂。复发性GBM中mTORC1/2抑制剂毫升N0128加贝伐单抗的1期研究和复发性GBM中mTORC1/2抑制剂vistusertib加TMZ的1期研究。这是GBM中双重mTORC1/2抑制剂的第一个完整报告。用与TMZ组合vistusertib治疗证实患者可接受的安全性与GBM，与mTORC抑制剂的以前的临床研究一致和TMZ的已知毒性。多数毒性为低度。与此相反，增加的毒性从依维莫司，一个mTORC1的抑制剂的组合在最近的2期研究RTOG0913观察到的，与在新诊断的GBM标准放射治疗和TMZ。对刚诊断为未甲基化MGMT肿瘤的GBM患者的报道，该患者依维莫司与标准放疗联合具有良好的耐受性，最近发表的RTOG0913的作者建议，观察到的毒性增加可能是由于依维莫司与TMZ的结合。因此，他们建议在没有同时发生TMZ的MGMT未甲基化肿瘤患者中优先使用PI3K/AKT/mTOR途径的靶向药物。然而，在当前的研究中，双重mTORC1/2抑制剂vistusertib与标准剂量TMZ的组合显示出可接受的毒性。
　　 此外，尽管仅观察到一部分反应，但在5例患者中观察到使用vistusertib联合TMZ可以延长疾病的稳定性，中位时间为9.2个月。在三分之一以上的患者中，这种疾病的长期稳定性令人印象深刻，尤其是在复发性疾病的情况下。在最近的一项大型GBM3期研究中，单用洛莫司汀或洛莫司汀和贝伐单抗治疗的GBM患者在开始进展时，单用洛莫司汀治疗的患者中位PFS少于2个月。六个月的PFS率为26.6％，与仅洛莫司汀的PFS-6相当，以及优于使用其它mTOR抑制剂的PFS-6的研究中。然而，随着TMZ和vistusertib的组合获得的PFS-6是小于所报告的PFS-6的患者使用不同的TMZ第一复发性GBM服法。尽管应该注意的是，该研究并非旨在评估疗效，但这表明在未选择的GBM复发患者中，维斯图替尼对TMZ的活性有限。准确预测对mTOR抑制剂的反应的特定分子亚型的鉴定可能是在未来的临床试验中从这些药物中获得治疗益处的一种策略。然而，开发强大而信息丰富的PD标记仍是一项挑战。对GBM患者中PI3K信号通路的最新分析表明，PTEN的丧失与AKT的激活高度相关，而AKT的激活与下游效应子mTOR，叉头转录因子和S6的磷酸化显着相关。pS6是当前研究中使用的药效标记。
　　 根据vistusertib与TMZ联用的可接受的毒性谱，考虑到部分患者延长了疾病的稳定性，双重mTORC1/2抑制剂的潜在细胞抑制特性，以及临床前证据显示双重mTOR抑制剂与TMZ的协同活性，与TMZ结合使用针对该途径的靶向药物可能会有一些益处，尤其是在耐TMZ的GBM中。不幸的是，在这项研究中，关于MGMT启动子甲基化的有限数据不能提供足够的信息来评估MGMT状态与治疗反应之间的潜在联系。与研究方法和实验设计有关的其他局限性无法得出结论，除了明确证明在测试剂量水平上维妥塞替尼联合TMZ的安全性。由于样本量小，参与术前药效学分析的患者数量有限以及缺乏纳入本研究的药代动力学分析，尚不清楚该方案是否达到足以抑制预期PI3K的足够肿瘤内浓度/AKT/mTOR通路目标。虽然，将来需要在外科手术可及的复发性GBM患者中进行药效学试验，以确认有足够的组织暴露以减少PI3K/AKT/mTOR信号传导并影响肿瘤细胞增殖。
　　 由于预后缓慢且在其他癌症中没有维妥塞替的令人信服的活性，因此本研究提早结束。实际上，在氟维司群与维妥塞特或依维莫司或氟维司群联合用于雌激素受体阳性的晚期或转移性乳腺癌的第二期MANTA试验中，在维氟司群中添加维妥塞替尼并不能改善PFS。由于缺乏vistusertib的疗效，vistusertib与依维莫司II期ZEBRA试验在VEGF难治性转移性透明细胞肾癌患者中被中止。这项研究中的应计差很可能是由于符合资格标准，要求患者不要接受一线治疗的进展，并且距离完成一线治疗要超过16周。就出国看病服务机构所知，目前的vistusertib联合TMZ在GBM患者中的首次复发研究表明，双重已发表的mTORC1/2双重抑制剂在GBM患者中的首次临床试验表明了安全性。在选定的GBM患者中，进一步测试双重mTORC1/2抑制剂，或将mTOR抑制剂与其他靶向药物联合使用可能值得进一步研究。在首次复发的GBM患者中，双重mTORC1/2抑制剂vistusertib与TMZ联合进行的I期研究表明，在所测试的剂量水平下，安全性良好。尽管仅注意到部分反应，但在38％的患者中观察到疾病稳定期延长。尽管决定放弃vistusertib的开发，但在选定的GBM患者中采用双重mTORC1/2抑制剂的进一步策略可能值得进一步评估。