成胶质细胞瘤的靶向治疗 |
成人包括成人胶质母细胞瘤和儿童弥漫性桥脑神经胶质瘤在内的高级神经胶质瘤是致命的脑肿瘤,在最初诊断和治疗后5年内存活的患者不到5%。靶向药物有望作为单一疗法或提高对传统化学放射反应的敏化策略。然而,尽管进行广泛的研究努力并进行了许多临床试验,但在过去的十年中,没有靶向药物被FDA批准。克隆异质性,对现有疗法的获得性或固有抗性,限制的药物递送,抗性干样细胞以及这些肿瘤中的免疫逃避特性已受到广泛研究。包括下一代测序在内的技术进步已允许对遗传变异进行全面的定位,例如单核苷酸多态性,融合,拷贝数的变化,以及表观遗传环境的变化,包括DNA甲基化和组蛋白翻译后修饰。这种方法导致几个治疗目标和潜在生物标志物的鉴定,从而产生许多新的研究性治疗方式。除了对新型基因疗法,病毒疗法和免疫疗法的持续评估之外,这些药物还包括信号传导抑制剂,细胞周期和DNA损伤修复途径以及血管生成。然而,正如在这本电子书的系列文章中所强调的那样,尽管在了解病理学和分子基础方面取得重大进展,但新型疗法的临床开发仍面临阻碍整体进步的挑战。
出国看病网已经测试许多靶向生长因子受体和下游途径,细胞周期,表观遗传调节剂,血管生成和抗肿瘤免疫应答的治疗剂。受体酪氨酸激酶或使用小分子及其下游信号传导途径的靶向激酶抑制剂,抗体或抗体-药物偶联物已经被广泛地研究。然而,除了少数已记录的应答病例外,针对受体酪氨酸激酶的激酶抑制剂和单克隆抗体或抗体-药物偶联物均未能延长GBM或DIPG患者的总体或无进展生存期。除了信号转导抑制剂外,表明药物importazole,通过破坏RAN-GTPase和KPNB1之间的相互作用,抑制了GBM细胞的生长。因此用Importazole靶向RAN-GTPase似乎是GBM的一种有前途的策略。但是,对大脑药代动力学和体内分析应该仔细确定Importazole的疗效,以允许进一步开发Importazole作为GBM的靶向疗法。同样,在GBM的临床试验中被评估为单一疗法或联合疗法的血管生成抑制剂对总体生存率也无显着益处,尽管将贝伐单抗与护理标准相结合可导致参与近期临床试验的部分患者的PFS升高,其中新诊断的GBM。确定预测性生物标志物可能有助于充分利用抗血管生成剂的益处。在抗血管生成疗法的临床试验中,抗血管生成剂增强了免疫反应,这可能导致部分患者的PFS改善。因此,通过抗血管生成疗法剖析免疫调节的分子基础与描绘反应的生物标志物有关。
表观遗传修饰几乎影响神经胶质瘤的发生,发展和复发的所有方面。实体瘤中的表观遗传修饰作为生物标志物和药物靶标正变得越来越重要。尽管靶向表观遗传调节物或染色质重塑复合物的疗法仍处于开发的早期阶段,但DNA甲基化研究已帮助描绘毫克MT启动子高甲基化作为基于TMZ的化学疗法的强大生物标记。由于HDAC抑制剂在血液系统恶性肿瘤中取得成功,受到鼓舞,人们已针对GBM和DIPG探索HDACi治疗方法。然而,尽管在临床前模型中取得可喜的结果,但HDACi在GBM和DIPG的临床试验中取得的成功并不大。HDACiPanobinostat和valporicacid在I期临床试验中的放射增敏作用似乎是有希望的,但是需要更多的研究来支持进一步的发展。BET抑制剂和EZH2抑制剂是最近在GBM中进行临床试验的其他表观遗传修饰剂。尽管出现了更多针对表观遗传途径的小分子,但最近发现大多数DIPG肿瘤带有H3K27M组蛋白蛋白突变,该突变会引起H3K27me3的整体丧失,因为原型GSK-J4可以恢复H3K27me3的水平H3K27me3脱甲基酶JMJD3的抑制剂具有出色的抗肿瘤活性。但是,采用GSK-J4的临床试验尚未启动。除了传统的表观遗传机制外,新的IDH1突变还导致产生2-羟基戊二酸,这是一种强大的表观遗传调节剂。用IDH1抑制剂靶向IDH1突变体已在血液系统恶性肿瘤中显示出令人鼓舞的结果,并为GBM和携带IDH1突变的低级神经胶质瘤的临床测试开辟道路。最近发现大多数DIPG肿瘤带有H3K27M组蛋白蛋白突变,会引起H3K27me3的整体丢失,因为通过针对H3K27me3脱甲基酶JMJD3的原型抑制剂GSK-J4药理恢复了H3K27me3的水平,已显示出优异的抗肿瘤活性。
肿瘤细胞中DNA修复途径的失调破坏基因毒性疗法的益处。因此,靶向DNA修复途径是改善GBM和DIPG中对标准化学放射疗法反应的合理策略。在理解与化学辐射抗性有关的DNA修复途径方面已取得进展,从而导致发现包括毫克MT和PARP在内的一系列可药物靶向。由于患者严重的骨髓抑制,终止使用毫克MT抑制剂来改善对TMZ反应的治疗策略。由于PARP在DNA损伤修复机制中具有多效性作用,因此PARP抑制剂已成为有希望的敏化策略。在复发性GBM的早期临床试验结果令人失望之后,并且有报道称在TMZ耐药性GBM中PARP抑制作用的体内致敏作用有限,随后开展了一些新的临床试验来评估新诊断的GBM中的PARP抑制剂。其中一些试验已经整合了毫克MT启动子甲基化作为生物标记,以区分TMZ敏感人群。尽管正在进行的临床试验的结果将决定GBM中PARPi的未来,但已经描述可能影响PARPi在GBM中成功的变量。
FDA批准的具有渗透到中枢神经系统证据的药物具有潜在的化学致敏作用。以前在血管性痴呆和阿尔茨海默氏病患者中进行过测试的丙戊茶碱通过靶向肿瘤坏死因子受体信号中的孤儿TROY来抑制小胶质细胞的促肿瘤作用。同样,抗抑郁药和抗精神病药物匹莫齐和抗精神病药物氯丙嗪也可抑制GBM细胞中多种促肿瘤原活性。临床数据支持氯喹作为GBM中标准化学放射的敏化剂。然而,鉴于有报道表明氯喹的自噬抑制作用在抑制肿瘤方面是非常重要的,因此了解氯喹的自噬依赖性活动可能有助于确定潜在的生物标志物。抗糖尿病双胍类药物,因为双胍选择性抑制氯化物细胞内通道,这是一种新兴的预后和预测性生物标志物,也是GBM中有希望的治疗靶标。然而,将这些药物重新用于治疗GBM将需要优化与癌症相关的治疗方案和更好的机理理解。
免疫疗法是最有前途的新型癌症治疗方法之一,最近的报道挑战长期以来一直认为CNS是“免疫特权部位”的观点,从而开展旨在增强宿主免疫力的研究。尽管免疫抑制性肿瘤微环境阻止了GBM中的免疫反应,但使用免疫检查点封锁操纵宿主免疫系统被认为是合理的策略。目前,正在进行评估ICB为单一药物或与标准细胞毒性,靶向或其他免疫疗法组合的ICB的临床试验。尽管一项大型III期试验的结果令人失望,但鉴于神经胶质瘤携带的肿瘤突变负荷非常低,这是与抗肿瘤免疫原性相关的重要特征,这一事实不足为奇。ICB联合贝伐单抗和放疗的某些I/II期试验结果令人鼓舞,这很可能是由于RT或贝伐单抗的免疫应答增强所致。但是,可能需要进一步的研究来分析RT的作用,RT可以是免疫疗法反应的独立协同促进者,尤其是在遗传不稳定的肿瘤中,RT可能增强TMB。在排除RT的复发性肿瘤中,将溶瘤剂与ICB组合使用可促进抗肿瘤反应。前脑RT的复发肿瘤的影响所知甚少,但越来越多的证据表明,在大脑RT引起的变化可能有助于GBM。RT后脑中中枢神经系统损伤反应的抑制是否能改善对ICB治疗的反应。通过调节PD-1和PD-L1的表达的表观遗传机制可以调节对ICB的反应。因此,靶向涉及PD-1和PD-L1上调的表观遗传途径可以促进抗肿瘤免疫,并可能协同免疫治疗药物。
即使存在足够的TMB,自然杀伤细胞的抗原加工缺陷,T细胞受体信号转导,共刺激信号转导或免疫监视能力也可能破坏免疫反应。经过训练或经过修饰以攻击癌细胞的免疫细胞的过继转移已成为一种有吸引力的免疫治疗策略。在这种治疗方法中,正在密切研究树突状细胞疫苗,活化的NK细胞和表达嵌合抗原受体的T细胞或表达CAR的NK细胞。DC是最突出的抗原呈递细胞,对于持续的T细胞和NK细胞应答至关重要。DC疫苗涉及与神经胶质瘤干细胞或GBM相关肽或肿瘤特异性肽混合物孵育的DC的自体转移。DC疫苗的早期临床试验已在特定的GBM患者组中取得可喜的结果,但尚未达到延长总生存时间的主要终点。是否将DC疫苗与ICB结合使用,是否能改善总体反应仍有待测试。自从使用表达CAR的基因工程T细胞以来,FDA已批准其用于血液系统恶性肿瘤。许多临床前和临床研究已经在实体瘤中评估该策略。至少有3个独立的I期临床试验证明针对EGFRVIII,HER2或IL13Ra2的CART细胞有效性,可行性和令人鼓舞的迹象。尽管有希望的结果引起了人们对脑肿瘤CAR-T细胞疗法的热情,但扩大对CAR靶标的搜索,改善运输和剂量,频率和给药时间表的优化,将是推进CAR-T细胞疗法的关键。考虑到在脑肿瘤微环境中植入率低,T细胞缺乏增殖或效应子功能,仅使用CAR-T细胞疗法可能还不够。将CAR-T细胞疗法与ICB,溶瘤剂或淋巴结清扫疗法相结合应该是一种更全面,更有效的方法。
脑肿瘤免疫抑制环境中的NK细胞缺乏免疫监测能力。因此,转移离体活化的NK细胞似乎是治疗脑肿瘤的一种有前途的方法。在I期临床试验中,离体自体移植被激活的NK细胞进入GBM患者的切除腔,已显示出抗肿瘤活性。同样,已经安全地应用了具有不断扩展功能的人类NK细胞系NK-92的同种异体移植,该疗法在部分患者中表现出临床反应。与CAR-T细胞相似,已开发出可表达CAR的NK细胞用于癌细胞的靶向裂解。作为原理研究的证明,先前已在同系小鼠模型中证明了表达ErbB2特异性CAR的NK-92细胞的强大抗肿瘤功效。尽管活化的NK或CAR-NK细胞似乎消除了DC疫苗或CART细胞疗法的若干挑战,但正在进行的临床试验最终将确定基于NK或CAR-NK细胞的人类神经胶质瘤治疗方法的命运。
毒素进入大脑是一种独特的组织血脑屏障。尽管肿瘤脉管系统不发达且渗漏,但纵观整个历史,治疗脑肿瘤的主要挑战之一是药物通过血脑屏障的传递。对于DIPG肿瘤,这可能会更困难,因为有证据表明BBB的特权更大。寻找能够维持有效稳态浓度而不会对正常组织产生毒性的穿透BBB的药物,对于靶向治疗的发展至关重要但严重限制。开发新的更安全的药物递送方法来破坏或绕过血脑屏障是一个深入研究的领域,并且正在开发多种方法,包括对流增强递送,聚焦超声,血管活性肽,渗透剂和聚合物纳米颗粒封装。证明尽管存在技术挑战,但将CED导管置入小动物脑干是安全的。这符合DIPG肿瘤患者的I期安全性试验,其中放射性核素-8H9的CED具有良好的耐受性。数项正在进行的临床试验继续研究用于DIPG和GBM治疗的各种有前途的药物制剂的CED,这为患者带来了希望。但是,将CED作为常规程序进行开发是一项持续的挑战,需要对硬件技术和对CED药理学的理解进行进一步完善。尽管CED的临床前和临床研究继续增强DIPG和GBM的靶向药物的研发流程,但该方法的侵入性和高度技术性仍然是一个障碍。
大分子药物递送系统可提高抗癌药物的功效,稳定性和血浆半衰期,同时减少对健康组织的毒性。通过大分子载体的药物递送主要依赖于通过增强的渗透性和保留效应的被动靶向。响应于内部或外部刺激而递送或释放药物的大分子载体的使用。需要进行其他研究以了解大分子载体的药理学,并完善测定方法以精确测量这些有前途的大分子载体的毒性。神经干细胞的促肿瘤特性使其可以用作将治疗性基因产物选择性靶向脑肿瘤细胞的运载工具。迄今为止,同种异体克隆HB1.F3.CD21NSC品系的临床试验已证明安全性,通过颅内注射注射在技术上具有挑战性。已开发脑/心室递送方法来克服ICT递送途径中的挑战。IVEN途径在颅内GBM异种移植小鼠中传递的NSC,迁移到对侧脑并定位在肿瘤内。临床相关的HB1.F3.CD21NSC向侵袭性肿瘤的稳健迁移显示了IVEN将NSC递送至脑肿瘤的可行性,并且可能会对基于基因治疗的脑肿瘤治疗产生影响。
缺乏生物活性的靶向脑渗透剂的分子以及对肿瘤基因组/分子特征的考虑不足,可能部分归因于临床试验中靶向治疗的系统性失败。尽管所有靶向药物可能都经过了临床前测试以证明其在临床试验中的合理性,但反复出现的新研究药物的临床失败凸显了进行全面的临床前脑药代动力学评估和功效评估的重要性,这些评估涉及基因工程动物模型或更大范围的原位植入PDXs比根据体外细胞毒性数据或体内的临床试验证明合理从细胞系建立的数量有限的异种移植物中的功效评估。在现代临床试验设计中整合药物输送的技术进步,基于匹配的分子特征的患者分层以及可靠的预后和预测性生物标志物,对于成功翻译有希望的靶向疗法至关重要。
|
|
|
|
电话:13263277712 |
邮箱:81068003@qq.com |
地址:北京市.丰台区 |
|
|