胶质母细胞瘤是原发性恶性脑肿瘤 |
在全球,脑肿瘤占所有新癌症病例的1.9%,占癌症相关死亡的2.3%。其中,胶质母细胞瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤。然而,过去几十年来,采用传统疗法的5年生存率仍低于5%,在所有类型的肿瘤中,其致命性排名第六。新诊断的GBM的标准护理程序包括最大程度的手术切除,然后进行电离放射和替莫唑胺化疗。有证据表明,手术切除仍是治愈GBM的最有效方法,而切除扩展与患者的总体生存密切相关,因此,早期诊断GBM和精确安全切除的重要性越来越受到关注。因此,有必要鉴定分子标记物,以帮助区分手术范围并预测高危患者的临床预后。细胞通讯在许多对肿瘤生物学稳态,对细胞存活,增殖,分化和侵袭至关重要的过程中至关重要。反过来,它通过小分子,离子,microRNA和电信号的被动细胞间传播来促进疾病的发展。连接蛋白的结构是四跨完整质膜,由两个细胞外环和一个细胞内环以及胞质氨基和羧基末端尾结构域组成。
到目前为止,已经在中枢神经系统中探索了许多Cx分子:神经元中的Cx30,Cx32,Cx36和Cx43。星形胶质细胞中的Cx30,Cx40,Cx43和Cx45;小胶质细胞中的Cx32,Cx36和Cx43;少突胶质细胞中的Cx26,Cx32,Cx29,Cx36和Cx47。虽然大家族组成连接蛋白,Cx43的是在患者GBM组织中高表达,似乎是区别于其他类型的脑癌的神经胶质瘤的标志物,如少突胶质细胞。Cx43具有类似肿瘤抑制物的活性,可导致癌细胞去分化,并抑制转移从而影响肿瘤的进展。最近,少数情况下报道了Cx43的表达呈负结果Cx43的被认为“正常化”大鼠和人神经胶质瘤细胞表型与肿瘤分级。但是,文章未能在研究中发现Cx43与脑胶质瘤中OS的任何关联,也没有荟萃分析报告。为了提供令人信服的证据,出国看病网收集最新研究并进行荟萃分析,汇总了符合条件的研究的结果以进行定量计算。
在PRISMA指南的建议下进行了系统的回顾和荟萃分析。系统地进行了数据提取,使用以下关键词“胶质瘤”,“脑瘤”或“胶质母细胞瘤”和“Connexin43”,“间隙连接通道43”的不同组合或“Cx43”,并且没有语言限制。还搜索了术语“胶质瘤”,“脑瘤”或“胶质母细胞瘤”和“连接蛋白”,“间隙连接通道”或“Cx”,并且在删除了侧重于其他Cx蛋白的论文后,包含的结果与胶质瘤和Cx43的组合。这项搜索最终被延长至2019年5月1日。参考文献包括研究,临床病例和评论文章,以查找其他患者数据。出国看病网这项研究的目的是确定Cx43表达是否降低神经胶质瘤的风险。因此纳入研究的标准如下:研究应关注脑胶质瘤患者Cx43与临床结局之间的关系。胶质瘤应通过标准标准,组织病理学分析进行诊断。在从不是实验细胞的神经胶质瘤患者获得的神经胶质瘤组织中检查了Cx43的表达。通过免疫组织化学方法,PCR或组织微阵列检查Cx43表达。数据应提供详细信息,以计算总生存期或无病生存期。不能满足以上任何一项纳入标准的研究均被排除。不符合上述要求的研究被排除在外,动物研究,信件也被排除在外。
两位作者独立评估所有研究并选择符合条件的试验,作者之间的任何差异均通过讨论和共识解决。在这些研究中,提取的数据包括以下信息:所入人群的国家,第一作者的姓名,纳入的患者人数和出版年份,样本大小,患者的年龄,组织学等级,诊断技术和阳性标准,使用的抗体,总体生存率和生存结果。这些研究的Kaplan-Meier曲线由EngaugeDigitizer,用于计算OR和DFS。当在研究中均提供单变量分析和多变量分析时,出国看病网希望在研究中分析以前的结果。如果摘录信息无法直接从所包括的研究中保留,出国看病网将向通讯作者发送电子邮件以获取原始相关数据,否则该项目将被标记为“未记录”。Revman用于进行元分析的整个过程中的所有计算。计算并执行具有95%置信区间的赔率风险,以评估Cx43与森林地块的临床病理结果之间的相关性。在这些研究中,使用I2检验和Q检验来估计异质性。如果I2测试或Q测试是异常的,这表明所选研究之间存在显着异质性,将引入随机效应模型来评估结果,否则将使用固定效应模型。进行基于研究技术,种族和样本量的亚组分析。进行敏感性分析以评估登记数据的异质性和稳定性。通过漏斗图和Egger检验评估潜在的出版偏倚。森林图和SROC曲线也显示Cx43诊断敏感性和特异性的影响。
基于广泛的关键字组合搜索和文章的标题和摘要共173篇论文中筛选,出国看病网选择已完成的研究符合所有纳入标准,这些标准需要完整的数据,严格的实验设计和较小的发表偏倚。入选的研究受到良好控制,符合选择标准。根据Cx43的表达水平,将所有入选患者分为不同的亚组:将在论文中证实每种阳性标准的高Cx43水平患者分类为Cx43高亚组,将低Cx43水平的患者归因于Cx43高亚组。Cx43低分组。总体而言,对8项研究进行肿瘤分级,种族,研究技术和总生存期评估。所包括文章的入选研究和临床特征。在西方国家进行八项研究,在亚洲进行两项。五项研究包括100多名患者,而其他三项研究的患者人数相对较少。两项研究通过RT-PCR检查Cx43的表达,六项研究使用IHC方法。三篇文章评估癌症的存活和复发。所有论文的发表时间为2003年至2016年。入组人数从32位至572位,Cx43表达阳性率从55.6%至89.2%。为了检查纳入研究的质量,引入了纽卡斯尔-渥太华质量评估得分,数据范围从6到9,这表明入学研究的质量很高。
介绍先前描述的方法以评估结果,并通过森林样地评估Cx43与肿瘤等级之间的关联。在脑胶质瘤患者中,Cx43的肿瘤分级显示为阴性。纳入研究的三项研究共1,202位患者,检查了Cx43与3年OS之间的关系。数据较少的Cx43水平与神经胶质瘤患者的预后不良相关。否则,该荟萃分析表明Cx43水平与较高的OS率高度相关。的P值和J2这个结果表明他们有资格。这些研究之间可能不存在显着的异质性异质性:Chi2=10.53,df=7;I2=34%,因此得出的结果是可靠的,然后引入随机效应模型来评估临床病理特征的可能发表。为了进一步证实Cx43在临床实践中的潜在价值,精确探讨Cx43与患者临床病理特征之间的关系。八项合格研究的森林图显示Cx43的下调与肿瘤等级有关。性别组之间Cx43表达之间没有差异,但在年龄组中,它影响Cx43的阳性率。差异可能来自不同年龄段的发病率不同,而且年轻人和老人的标准确实会对偏倚产生影响。进行亚组分析以探索异质性的潜在来源,将其按研究技术,种族和样本量划分。阐明Cx43水平与肿瘤等级之间的相关性。这些结果表明与高表达相比,低Cx43表达与明显更差的结果有关。尽管样本量和研究技术对Cx43的预后率没有明显影响,但是亚洲组和西方国家组之间可能存在差异。
潜在的出版偏倚通过使用Begg的漏斗图和Egger检验进行评估。结果表明,所有研究均未出现明显的出版偏倚,也未发现明显的出版物偏倚的证据。组大小没有影响Cx43的水平和肿瘤等级之间的相关性。但是这些亚组中存在种族异质性。另外,研究技术没有影响结论,这些亚组之间的异质性极小。虽然在两个亚组中按种族划分,但Cx43的表达与患者的种族相关。这些亚组的异质性很明显,因此仍需要进一步研究。根据结果,肿瘤等级的异质性主要是由于样本量和种族。进行敏感性和特异性分析以评估Cx43在神经胶质瘤患者中的诊断作用。森林的情节和8项合格研究的SROC曲线表明Cx43的高度与低级别胶质瘤患者和表演的敏感性和特异性良好的潜力,以确定肿瘤的等级。
研究数量庞大的已证实癌症这是超过40年前。然而,所使用的Cx43在影响肿瘤进展中的关键作用被忽视,因为Cx43蛋白介导的细胞间通信的下调通常导致在肿瘤细胞中增加的恶性肿瘤。如结果Cx43的通常被认为是作为肿瘤抑制剂通过其对减少胶质瘤增殖效果,抗转移,促凋亡和抗炎。并且研究与这些现有研究相对应,即Cx43表达与肿瘤等级呈负相关。在某些研究中,在体外将Cx43恢复为神经胶质瘤细胞可抑制其致瘤性,但这种肿瘤抑制作用可通过促进体内侵袭,粘附和迁移而被掩盖。过表达Cx43蛋白已报道以提高信道相关的方式胶质瘤迁移,尤其是星形细胞的帮助。实验表明,胶质瘤细胞与星形胶质细胞的共培养可增强神经胶质瘤细胞的侵袭性,而沉默Cx43可以减轻这种作用。进一步的研究证明结果,并证实神经胶质瘤-神经胶质瘤之间的连接抑制其侵袭性,而神经胶质瘤-星形胶质细胞和星形胶质细胞-星形胶质细胞的GJ促进侵袭。这似乎与发现相反,即高Cx43表达有利于总体存活率。但是,可以通过临床经验来解释,Cx43通常在可能接受总全切除甚至超全切除的低级别患者中高表达。
由于位于细胞表面的Cx43的性质,Cx43与脑内皮屏障的形成有关,神经胶质瘤中Cx43的丢失可能导致炎症细胞浸润以及化疗药物的更高浓度。Cx43与流行的神经胶质瘤生物标志物之间的相关性的进一步研究正在进行,该研究将很快由团队发表。除Cx43外,还诱导炎症信号传导,例如抗癌药的治疗和细胞因子的暴露。报告表明,Cx43通过通道依赖性促进神经胶质瘤细胞对替莫唑胺的抗性,另一项研究发现Cx43通过调节线粒体凋亡来相互作用Bax信号通路。因此,在医师应用替莫唑胺或开发靶向Cx43的药物之前检查神经胶质瘤中Cx43的表达将是有益的。Cx43拟肽提供一种潜在的方法,可以选择性地调节连接蛋白GJs的活性以及与肿瘤发生相关的众多因素,最近的研究表明,抑制Cx43可以恢复包括GSCs在内的TMZ耐药/Cx43高的GBM细胞的TMZ敏感性。此外,Cx43的是在特别是在活性星形细胞。还证明反应性星形胶质细胞,例如M2细胞对于脑肿瘤微环境中的先天免疫系统至关重要,也可能是免疫治疗结果的原因。结果早期在低级神经胶质瘤中经常见到高的Cx43表达。
Cx43通道因小离子和代谢产物直接通过而闻名。但出现证据表明,Cx43还可渗透至长度为24个核苷酸的寡核苷酸。其他结果也证明,神经胶质瘤-星形胶质细胞GJ能够转移miRNA。这些新发现的研究结果,证实癌细胞可能通过Cx43连接处的miRNA对正常基质细胞进行“重编程”,结果正常细胞可能被肿瘤细胞劫持,从而形成了一个有利的肿瘤环境。Cx43的一个独特特征是与新陈代谢的关系。在葡萄糖摄取的情况下,GJs允许葡萄糖和其他代谢底物在整个网络中转移。最近,研究发现间隙连接通讯的抑制或Cx43表达的降低导致葡萄糖摄取率的增加和有氧糖酵解,这可能是OS预后差和Cx43负相关率高的原因。在高级神经胶质瘤中。Cx43在肿瘤止血中的作用实际上是非常复杂的关系。这些作用的潜在机制表明,在整个过程中各种蛋白质之间存在复杂的平衡。荟萃分析直接表明,较低的Cx43与较差的患者预后相关,因此揭示Cx43在神经胶质瘤的诊断和预后中的潜在价值,但是仍需要更多的研究来阐明Cx43的确切机制以将其投入临床实践。
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