尽管采用手术联合替莫唑胺为主的放射化学疗法的多模式疗法，胶质母细胞瘤的预后仍较差。2005年根据欧洲癌症研究与治疗组织加拿大国家癌症研究所临床试验组进行的III期试验，引入了放疗结合伴随和维持TMZ作为护理标准的概念。并行地，DNA修复基因的启动子甲基化06-甲基鸟嘌呤DNA甲基成立，与TMZ的预测生物标记用于受益于化疗。在预TMZ时代基于人口的总生存期在一项研究中4.9个月和8.1个月。2005年推出TMZ之后美国的研究在2005-2008年的OS为9.7个月，在瑞士苏黎世的OS为11个月。这可能至少部分地通过在复发时增加使用各种尽管适度有效的治疗选择来解释。用TMZ或亚硝基脲和贝伐单抗进行烷基化化疗是复发性胶质母细胞瘤最常使用的药物。DIRECTOR试验在首次复发时比较两种不同的剂量密集型TMZ方案，表明TMZ的获益可能仅限于患有MGMT启动子甲基化的肿瘤患者。
　　 贝伐单抗已于2009年在美国和其他几个国家有条件地获得批准，这是基于两项针对复发性胶质母细胞瘤患者的II期临床研究中令人鼓舞的放射线反应率。BELOBII期试验将患者随机分为贝伐单抗或洛莫司汀单药治疗或两者联合使用。两个单药治疗组的中位OS为8个月，但联合治疗为12个月。然而在随后的EORTC26101III期临床试验中，尚未证实与洛莫司汀单药治疗相比，该组合的OS获益。然而，鉴于DIRECTOR在MGMT患者中剂量密集型TMZ表现较差启动子未甲基化的肿瘤，假设贝伐单抗可能是该复发性胶质母细胞瘤患者队列中的首选。因此本研究的目的是评估就MGMT启动子甲基化状态而言首次复发时接受烷基化药物或贝伐单抗的胶质母细胞瘤患者的结局，并在第二次或以后的复发中进一步治疗。
　　 出国看病网服务机构回顾接受烷基化剂TMZ或基于亚硝基脲的方案作为单药或与其他化学治疗剂联合使用的患者的临床数据或贝伐单抗用于胶质母细胞瘤的首次复发，并且具有有关MGMT的信息初始肿瘤的启动子甲基化状态可用。首次复发时接受贝伐单抗和伊立替康联合治疗的患者被包括在内，但接受贝伐单抗联合任何其他联合治疗的患者被排除在外，包括接受烷基化药和贝伐单抗联合治疗的患者。该患者队列由在德国脑胶质瘤网络中心接受治疗的患者组成，该患者是涉及德国八个临床中心的前瞻性非干预性队列，并经过回顾性分析并在大学接受治疗瑞士苏黎世医院。苏黎世大学医院接受治疗的41名患者的子集数据已包含在先前的出版物中。这项研究得到了德国德国胶质瘤网络和瑞士苏黎世大学医院参与中心的负责审查委员会的批准。没有关于肿瘤进展的中央放射学评论。根据各自的进展时间，在该地点局部应用Macdonald标准或RANO标准。MGMT的甲基化状态根据当地标准，使用甲基化特异性PCR或焦磷酸测序评估启动子。用当地标准检测异柠檬酸脱氢酶1或IDH2突变状态；它可用于243例患者：IDHR132H的免疫组化评估了74个肿瘤，IDH1/2测序的评估了154个肿瘤，450KDNA甲基化分析评估了3个肿瘤。对于12位患者无法在临床图表审查中指定该方法。
　　 从初次手术到肿瘤进展计算胶质母细胞瘤最初诊断后的无进展生存期，从初次手术到死亡或最后一次随访计算OS。针对接受第二次复发的全身治疗的患者亚组计算PFS-2，并将其定义为从第一次复发的全身治疗的第一天到开始第二次复发的治疗干预之日。从全身性疾病复发至死亡的第一天或最后一次接触之日起计算复发后生存期1。PRS-2是在接受系统治疗第二次复发的患者亚组中计算的，该次治疗是从第二次复发至死亡或最后一次接触之日的药物治疗开始。在最后一次随访中对患者进行检查。患者年龄数据由中位数和范围来描述。对于分类数据，给出绝对和相对频率。通过比较A组与B组的患者特征x2检验，Fisher精确检验和Studentt检验。生存数据通过对数秩检验进行分析，并以Kaplan–Meier曲线表示。Cox回归分析用于评估针对年龄，一线治疗，初次手术程度和MGMT状态调整的PRS-1与化学疗法的关联。所有分析均由IBMSPSSStatistics版本25执行。
　　 出国看病网服务机构确定344个例烷化剂化疗或者或贝伐珠单抗。总结人口统计学和临床特征的详细信息。两组之间的年龄，性别，一线治疗的差异和首次复发时的手术范围均得到了很好的平衡，而初次手术的范围，PFS-1，Karnofsky绩效状态，MGMT启动子甲基化状态和IDH突变状态。A组138例，B组20例患有MGMT肿瘤启动子甲基化。A组中有192位患者可以使用IDH测试：其中23位患者进行了IDH检测。在B组中，对于51例患者，可以进行IDH检测，这是均匀的野生型。为了说明患者特征的这种不平衡，对已知IDH病情患者和排除IDH突变型肿瘤患者的队列进行了单独分析。
　　 整个队列的344名患者中有307名死亡。存活患者的中位随访时间为22.1个月。接受烷化剂化疗的患者的PRS-1比接受贝伐单抗的患者更长。对于已知IDH状态的患者亚组和排除IDH突变肿瘤的患者亚组相似。PRS-1的复发手术没有预后。注意到两个队列之间的预后因素存在差异，可能与医生选择的首次抢救疗法有关。PFS-1已经不再在贝伐单抗相比第一次复发置于烷化剂例，这些人群的初始诊断结果均显示OS。首次复发接受烷化剂化疗的患者中位PFS-1为8.7个月，PRS-1为11.1个月，而6.1个月贝伐单抗治疗的患者分别为7.1）和7.4。对于已知IDH病情并排除IDH突变肿瘤的患者亚组，中位PFS-1为8.7个月，中位PRS-1为11.1个月初次复发时接受贝伐单抗的患者接受烷化剂化疗的患者为6.9个月和7.1个月。出国看病网服务机构对接受烷化剂治疗的患者进行了亚组分析，以了解通过使用TMZ或亚硝基脲进行分层时PFS-1或OS的差异。首次复发的TMZ患者的PFS-1和OS均长于亚硝基脲。对于IDH状态已知的患者亚组以及排除IDH突变型肿瘤的患者，接受TMZ治疗的患者与亚硝基脲患者的PFS-1仍然更长，而OS的差异无统计学意义。
　　 接下来就MGMT启动子甲基化状态对患者队列进行分层。PRS-1在第一次复发接收烷化剂化疗的患者更长的患者MGMT比未甲基化的启动子的肿瘤-甲基化的肿瘤。对于接受贝伐单抗治疗的患者，MGMT启动子甲基化状态与PRS-1相同。对于患有甲基化或未甲基化的MGMT启动子的患者，接受烷基化化疗的组的PRS-1均比贝伐单抗组的更长。用于治疗患有已知IDH状态和患者排除与IDH突变的肿瘤的亚组中，只有朝向用于接收烷基化化疗甲基化与未甲基化的患者PRS-1差的趋势MGMT启动子。为了比较接受烷基化化疗和贝伐单抗的患者，仅在MGMT启动子-甲基化肿瘤患者中观察到更长的PRS-1，而MGMT启动子-非甲基化肿瘤患者之间没有差异。如上所述，还研究这些患者组的总体疾病轨迹。在甲基化的MGMT启动子和未甲基化的MGMT启动子的情况下，在接受烷化剂治疗的患者中，与贝伐单抗相比，PFS-1和OS更长。对于排除IDH突变肿瘤患者的亚组，有和没有MGMT启动子甲基化的PFS-1均无显着差异，而有和没有MGMT的OS都更长与接受贝伐单抗的患者相比，接受烷基化药物的患者的启动子甲基化水平。
　　 初次接受烷化剂的患者的肿瘤带有甲基化的MGMT启动子时，其PFS-1和OS较长IDH状态已知的亚组以及排除IDH突变肿瘤患者后的结果。中位PFS-1与烷化剂治疗的患者组中是为患者15.0个月MGMT启动子甲基化的肿瘤的患者和6.5个月MGMT启动子未甲基化的肿瘤，以及根据甲基化和非甲基化MGMT启动子状态分层接受贝伐单抗的患者分别需要8.7个月和5.6个月。在用烷基化剂治疗的组中，MGMT启动子甲基化的中位PRS-1中位数为12.2个月，对于MGMT启动子-非甲基化的胶质母细胞瘤患者为8.7个月。接受贝伐单抗8.2个月和7.3个月。显示排除IDH突变肿瘤的亚组的MGMT状态分层的中位PFS-1和中位PRS-1。
　　 PRS的差异也可能取决于后续的挽救疗法。表显示有关第二次或更多次复发的不同挽救疗法的详细信息。首次复发时接受贝伐珠单抗的烷基化化疗患者的PRS-1比首次复发时接受贝伐单抗和任何进一步进展的烷基化化疗挽救疗法的患者的PRS-1更长p=0.002。对于具有已知IDH状态和排除IDH突变的肿瘤子组p<0.001。首次复发接受烷基化化疗且再次复发无贝伐单抗的患者的PRS-1比首次复发且没有烷基化化疗作为挽救性治疗的患者的PRS-1更长。与先接受贝伐单抗方案后再行烷化剂治疗的患者组比较，首次复发时先接受烷化剂的患者组与先行接受贝伐单抗和随后烷化剂的患者组进行比较时，针对进一步挽救治疗的差异分层的PFS-1和OS明显更长。此外，PFS-1和OS分别为更长，用于接收烷化剂第一和其后没有贝伐单抗与接受贝伐单抗第一患者和无此后烷化剂。对于排除IDH突变型肿瘤患者的亚组患者，与患者组相比PFS-1和OS的差异相似，不同之处在于与先接受烷化剂的患者和接受烷化剂的患者相比，PFS-1没有显着差异。此后无贝伐单抗，先接受贝伐单抗的患者，此后无烷化剂。
　　 整个患者队列的中值PFS-1和中值PRS-1，不包括IDH突变肿瘤的亚组，总结结果参数的95％置信区间。对于那些第二次复发接受进一步系统挽救治疗的患者，评估开始全身性治疗的中位时间首次复发的治疗，直到任何第二次复发的挽救疗法开始为止，以及从第二次复发的全身治疗开始直至死亡或最后一次接触日期为止的生存期。第一次复发时接受任何其他系统挽救治疗的贝伐单抗患者组的统计分析被省略，但由于患者人数少，第二次复发时无烷基化药物IDH突变的肿瘤。比较先接受烷基化化疗和随后接受含贝伐单抗方案的患者与先接受贝伐单抗的患者相比，PFS-2无差异，但PRS-1较长和PRS-2。此后烷基化剂。PFS-2较短，而首先使用烷化剂和贝伐单抗进行第二次或更晚的挽救治疗的患者的PRS-1和PRS-2与其他任何挽救治疗但无贝伐单抗的患者没有差异。对于IDH状态已知且被IDH突变型肿瘤患者排除亚组，当比较接受烷化的患者时，PFS-2并无差异，PRS-1和PRS-2更长。先进行化疗然后进行含贝伐单抗的方案，而先进行贝伐单抗，然后进行烷基化剂治疗。在该亚人群中，与任何其他挽救疗法相比，首先使用烷化剂和之后使用贝伐单抗的患者与任何其他挽救疗法相比，PFS-2，PRS-1和PRS-2并无差异。
　　 出国看病网服务机构进行多变量Cox回归分析，以考虑在首次复发时用烷基化剂与含贝伐单抗方案治疗的患者中PRS-1潜在预后因素的差异。从一个模型开始，该模型包括所有年龄，MGMT启动子甲基化，一线治疗和初次手术切除范围的可用文献。初次复发时接受烷化剂治疗的患者与贝伐单抗相比年龄和MGMT启动子甲基化与预后相关。KPS作为用于新诊断的成胶质细胞瘤的已知预后因素省略该分析，因为没有预后的作用是在导演试验评估TMZ治疗复发性成胶质细胞瘤和复发时KPS的数据仅适用于部分患者。接下来对PRS-1的Cox回归模型进行了比较，比较首次复发时接受贝伐单抗治疗的患者在首次复发时进行烷基化化疗与贝伐单抗首先治疗的患者以及任何进一步复发的患者的烷化药物的治疗方法之间比较，并比较先使用烷化剂治疗的患者和进一步复发时无贝伐单抗的患者首先使用贝伐单抗，之后不使用烷基化剂。在该模型中与首次使用贝伐单抗和之后使用烷化剂的患者相比，首次复发并随后使用贝伐单抗的患者中PRS-1的差异不显着。此外，该模型证实先有烷化剂且先后无贝伐单抗的患者与先有贝伐单抗且此后无烷化剂的患者相比，PRS-1优越。MGMT启动子的甲基化和年龄与PRS-1的预后相关。还对模型1和2进行了多变量分析，以了解IDH状态已知的患者的亚群，并排除IDH突变的肿瘤患者。对于MGMT时HR为0.57，HR证实PRS-1对于首次复发时接受烷化剂与贝伐单抗的患者的预后意义。状况和年龄均无预后。对于先行烷化剂的患者和先行贝伐单抗的患者，再与先行贝伐单抗及其后的烷化剂进行任何进一步复发的比较，PRS-1均优于首次复发时接受烷化剂的患者，并且为了比较烷基化剂，在再次复发时先不使用贝伐单抗，先进行贝伐单抗，之后再不使用烷基化剂进行比较。与该亚组的模型1相比，MGMT的状态和年龄不是重要的预后因素。
　　 这项研究探讨了胶质母细胞瘤患者在首次复发时接受烷基化化疗或贝伐单抗治疗的结局，分层分析MGMT启动子的甲基化状态并进一步进行了挽救治疗。在全球范围内，胶质母细胞瘤首次复发的治疗标准尚无共识。关于药物治疗，贝伐单抗在美国和其他一些国家未获批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤。在欧洲，对于复发性胶质母细胞瘤患者，烷基化剂治疗已被广泛接受，不仅是因为贝伐单抗的使用受到限制。因此，洛莫司汀被选为几个随机III期试验实验试剂的比较器。在胶质母细胞瘤复发时选择烷基化化疗或贝伐单抗治疗也可能取决于MGMT启动子甲基化状态，因为DIRECTOR试验显示，与T毫米G治疗的MGMT启动子患者相比，TMZ治疗的MGMT启动子甲基化肿瘤患者的预后要好得多-未甲基化的肿瘤。尽管EORTC26101III期试验显示贝伐单抗和洛莫司汀的组合与单独使用洛莫司汀相比没有OS获益，但贝伐单抗延长无进展生存期仍被认为是有益的，尤其是在肿瘤的情况下相关症状负担。总之，在首次复发时，是否应采用烷基化化疗或贝伐单抗作为首选治疗方案仍然存在争议。
　　 分析支持在初次复发时选择烷基化化疗和贝伐单抗推迟治疗，因为与初次复发时贝伐单抗相比，接受烷基化化疗的患者的PRS-1更长，多因素分析的HR为0.59。由于MGMT启动子甲基化和年龄是多因素分析中PRS-1的重要预后因素，因此预后因素的差异可能有助于报告的结局数据。值得注意的是，接受烷基化化疗的患者的PRS-1比接受贝伐单抗的患者更长，而与MGMT启动子甲基化状态无关。鉴于MGMT启动子-非甲基化肿瘤患者的预后较差，并且在已知IDH状况的亚人群中接受贝伐单抗或烷化剂治疗的患者组之间的PRS-1缺乏差异，因此将IDH突变肿瘤患者排除在外在MGMT启动子-非甲基化胶质母细胞瘤患者中使用任何挽救疗法值得怀疑。迄今为止，尚无数据比较烷化剂或贝伐单抗与最佳支持治疗的比较，尤其是在MGMT患者组中启动子未甲基化的胶质母细胞瘤。BELOBII期试验的数据表明，MGMT启动子甲基化的复发性胶质母细胞瘤患者接受贝伐单抗而不是洛莫司汀的OS更长。然而，这在EORTC26101III期临床试验中并未得到证实，该试验显示MGMT启动子甲基化的预后作用与患者是否接受洛莫司汀加贝伐单抗或单独使用贝伐单抗治疗无关。关于MGMT价值的结论但是，由于该试验中没有无洛莫司汀的治疗组，因此洛莫司汀的使用状况和疗效受到限制。总而言之得出结论，存在贝伐珠单抗不支持存在或不存在MGMT启动子甲基化，而烷基化化疗对复发性胶质母细胞瘤和甲基化MGMT启动子的患者可能有益。
　　 关于首次烷基化剂或贝伐单抗治疗后进一步挽救疗法的作用，与先使用贝伐单抗和其后烷基化剂相比，发现先使用烷基化剂后再使用贝伐单抗时PRS-1和PRS-2更长。对这些数据的解释受到治疗医生的潜在选择偏见，预后因素的差异以及挽救疗法的异质性的限制，包括以下事实：将患者分组为在任何进一步复发时接受烷基化药或贝伐单抗的治疗，而无需进一步分层复发将进一步限制各个亚组的样本量。然而，在以MGMT启动子甲基化和年龄作为预后辅助因素的多变量分析中，证实了接受烷基化药物治疗的患者相对于贝伐单抗首次复发的患者更有利的结局。尽管如此，在有关不同交叉方案的多变量分析中，与首先使用贝伐单抗的患者相比，首先使用烷基化剂和含贝伐单抗的方案的患者PRS-1优于先使用贝伐单抗的患者，其后仅对于IDH状态已知的亚组和随后证实了烷基化剂的患者。排除IDH突变患者，而不是整个患者队列。
　　 一项流行病学研究表明，早期使用贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤可能无益，这一发现得到流行病学研究的支持，研究表明初次复发时未接受贝伐单抗的患者的PRS比接受药物作为复发疾病的首选患者的PRS更长。回顾性分析298例复发性胶质母细胞瘤患者，在贝伐单抗的早期和延迟给药之间，开始贝伐单抗治疗的患者中位至进一步肿瘤进展时间的中位数没有发现显着差异，而贝伐单抗延迟治疗的患者中位OS较长。在后者的研究中OS的获益可能由选择偏倚和预后因素来解释，但也可能指向其他疗法的益处，包括早期用于复发性胶质母细胞瘤的烷化剂。另一项针对468名因不同胶质母细胞瘤复发而接受贝伐单抗复发的患者的回顾性研究未发现明显的差异，无论是肿瘤进一步进展的时间还是贝伐单抗启动后的生存时间。EORTC26101试验最初作为II期试验开始，包括贝伐单抗和洛莫司汀单药治疗，可能在进一步复发时交叉使用。在ASCO2016上发表的该试验早期阶段的结果表明，不同治疗组的中位OS相似。但是，最终结果可能会提供进一步的证据来决定烷基化化疗或贝伐单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的顺序。
　　 鉴于在队列和上述研究中贝伐珠单抗治疗的患者预后较差，其在复发性胶质母细胞瘤患者中的使用仍然存在疑问。症状控制仍然是主要症状之一。在再照射的情况下，减少的辐射相关的毒性已报道关于症状的放射性坏死和水肿症状的患者时被共同暴露于贝伐单抗。然而，由于缺乏前瞻性随机研究，对于复发性胶质母细胞瘤患者，单独或联合贝伐单抗联合再照射的价值仍存在争议。一项针对71名患者的回顾性研究表明，PFS和OS可能具有某些潜在益处，另一项针对14名患者的小队列研究表明，对于复发性“高度”神经胶质瘤患者，PFS较高，但OS较短通过在有和没有贝伐单抗的情况下再次照射。在一项1期临床试验中，对15例患者进行了联合再照射和贝伐单抗的前瞻性评估，剂量递增至3×11Gy，报告中位总生存期为13个月。除了已经讨论过的研究局限性之外，还承认分析的回顾性特征还限制数据解释，因为患者队列的异质性和亚组中的患者人数少。总之，这项研究证实了贝伐单抗在复发性胶质母细胞瘤中的价值在生存方面受到限制，并且结局与MGMT状态无关。烷基化剂在复发性胶质母细胞瘤患者中具有活性，主要是在甲基化的MGMT启动子的背景下。