肺癌的质子治疗研究

　　肺癌是美国第二大最常见的癌症，仅在2018年就诊断出234,030例新病例。尽管治疗方法有所进步，但肺癌仍然是全世界癌症死亡的主要原因。在美国，诊断出的肺癌中超过85％为非小细胞肺癌，目前其在所有阶段的5年总生存率为44％。然而，58％的患者将患有转移性疾病在诊断这些患者的时间具有5年5％的五年总生存率的预后特别不良。
　　 出国看病服务机构发现，在早期疾病中，放射治疗通常仅限于医学上无法手术或拒绝手术切除的患者，尽管有一些前瞻性和机构性数据表明，I期非小细胞肺癌的放射治疗与可手术患者的手术具有相似的肿瘤学结局。在III期或局部晚期疾病中，约60％的所有患者都会接受放射治疗，并且作为最终的双峰疗法，通常同时或相继进行化疗。与以药物毒性增加为代价的治疗模式相反，同时接受化学疗法和放射疗法在5年内绝对五年总生存率获益为4.5％，以及同时进行治疗的能力通常取决于患者的表现状态。在患有可手术疾病的患者中，也可以在手术切除之前将化学放疗作为新辅助治疗，以期进一步改善最适合的淋巴结病患者中的局部控制和无进展生存期。
　　 尽管采用强度调制放射疗法等技术提高了现代放射疗法的精度，出现了每日影像引导技术，并且越来越多地使用先进技术来解决和减轻肿瘤运动，但最终还是为非小细胞肺癌提供了光子疗法仍然很有挑战性。潜在治愈所需的放射疗法剂量经常超过周围的正常危险器官的耐受性，例如肺实质，心脏和脊髓。在这些剂量下的毒性并非微不足道，尤其是在高度易受治疗副作用影响的患者人群中进行同步化疗时。大多数非小细胞肺癌患者年龄较高，并且由于吸烟史而患有既往的心肺疾病，因此容易产生明显的治疗毒性。质子治疗可以允许从胸部放射治疗在这种毒性降低。
　　 质子治疗已成为非小细胞肺癌的诱人治疗方式，主要是基于布拉格峰的物理特性，在该峰中，大部分质子剂量分布在非常狭窄的范围内，而很少或没有“出口剂量”进入正常的结构。胸部质子治疗的计划和实施大致可分为两大类：被动散射质子治疗和主动扫描质子治疗。两种技术都采用单一的单能质子束，通常具有约4mm横截面的束直径，并分散质子以将剂量输送到通常较大且形状不规则的目标。这个复杂的任务可以进一步细分为两个基本组成部分：粒子在与光束入射正交的平面中的散布和粒子在与光束入射平行的平面中的散布。
　　 被动散射已经使用了几十年，并且对于具有相对简单的治疗几何形状的肿瘤是一种有效的解决方案。被动散射使用物理散射体，顾名思义，这些散射体会导致质子在与光束入射正交的平面中散射。对于小肿瘤，单个散射体足以覆盖肿瘤。对于任何具有较大尺寸的肿瘤，例如巨大的非小细胞肺癌原发性肿瘤，都需要具有高散射能力的双散射体。这允许4mm光斑大小的质子束覆盖更大的表面积。假设在此步骤中没有能量损失，散射体将只允许覆盖平坦的圆形目标。可以通过碳双楔能量选择系统调节回旋加速器或同步加速器的束能量，以减少高质子能量并提供最大能量，从而使质子停在肿瘤的远端。由于大多数目标不是完美的球形，因此使用了一个称为光圈的附加物理装置来在该平面上对光束进行整形。
　　 大多数肿瘤也不是平坦的，这就是为什么要完成第二个基本任务，即在平行于光束入射的平面上分散质子，以充分治疗肿瘤的厚度。被动散射使用与之前的任务类似的两步方法来实现此目标。质子束沉积其大部分能量的深度与质子束的初始能量有关。质子由于通过物质的各种相互作用而失去动能，并在其所有能量沉积后最终停止运动，因此不断减速。为了将剂量分散在射束平面中，质子将需要停在不同的深度，而不是全部停在相同的深度。这意味着单能质子束必须替换为包含许多不同能量的质子的束。这是通过使用距离调节轮，向散射体的范围内，调制器轮，展开在其上的质子均匀地停止整个字段的距离，并且，因此，可以允许另外的平坦圆形领域修改为足以覆盖肿瘤的领域。但是，需要最后一步来解决整个平面上肿瘤最深部分的任何差异，这可以通过一种称为补偿器的装置来实现。被动散射无法使剂量的近端边缘与目标体积相符，这是被动散射与主动扫描质子治疗之间的重要区别之一。
　　 主动扫描质子治疗是一种较新的方法，可以从狭窄的单能质子束中产生更广泛的目标覆盖范围。主动扫描质子治疗在光束出口附近使用一个磁铁系统来偏转光束，以使质子穿过与质子束正交的目标的整个横截面。随着光束移动穿过肿瘤，质子的“斑点”会留在整个目标中。因此，该技术也称为“斑点扫描”。以与被动散射极为相似的方式获得质子在平行于光束方向的平面中的分布，除了使用距离调制器轮之外，还使用一系列共同称为碳双楔能量选择系统的楔形物来降低能量以逐步的方式。这样可以以逐层方式绘制辐射剂量。因为每一层都可以有一组独立的点来输送剂量，所以剂量的远端和近端现在都可以与目标相符，与被动散射相比可以进一步节省正常危险器官。
　　 主动扫描质子治疗相对于被动散射的其他一些优势包括省去了特定于光束的孔和补偿器，这些都是必须为每个领域单独制造的物理部件，这增加了治疗的时间，劳动力和成本。这继而减轻了从多个不同角度使用多个不同视野进行治疗的负担，并导致了强度调制质子治疗的发展。简单地说，质子治疗允许在每个字段中的非常不同的剂量使用多个字段的添加一起，以提供更均匀分布的最终目标剂量。
　　 理论上不确定性是这一进步的一个潜在警告。由于主动扫描质子治疗不能同时处理整个目标体积，因此沿质子束路径的密度变化和目标位置的变化可能会改变初始计划剂量的实际输送剂量，从而可能导致过度治疗邻近正常组织的某些区域或肿瘤体积的治疗不足区域。这种现象被称为“相互作用效应”，因为它表示目标的运动与质子束运动在各个“点”之间循环时的“相互作用”。正在开发出多种方法来解决这些不确定性，包括在呼吸周期中的特定点打开和关闭光束，以及通过外部技术来减轻肿瘤运动的总偏移。由于相互作用的影响可能是相对随机的，因此增加频率的技术可能导致均值回归，从而消除影响。这可以通过剂量分级来实现，因为放射剂量通常在几周内分小批递送，或者通过重新粉刷特别在较短的放射过程中引入类似效果。可以通过几种不同的方式完成重涂，体积和分层技术是两种最常见的策略。通常，两种策略都采用在多次扫描目标时为该级分输送一部分剂量的方式，而不是通过一轮扫描将全部级分剂量输送给每个点。
　　 质子疗法提供了相对于目标剂量减少正常结构剂量的机会。尽管正在进行多项研究，以帮助阐明这种益处的严重性和实用性，但对于早期和局部晚期肺癌，初步的临床结果令人鼓舞。
　　 当前无法手术治疗的局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗是同步化疗和放疗。剂量缓和基于先前承诺期光子治疗Ⅱ期临床试验未能证明在Ⅲ期临床试验生存获益，放射治疗肿瘤组。总的来说，这些发现表明，如果可以实现对周围正常组织的特定剂量参数，则剂量递增实际上可能是有益的。
　　 鉴于心脏，脊髓和正常肺实质等关键器官非常靠近，因此非小细胞肺癌仍然是一种具有挑战性的疾病，需要用放射疗法进行治疗。质子疗法的物理性质允许剂量递增和低分割可以潜在地改善这种疾病的存活率，同时最小化剂量到正常结构，特别是在同步化疗，三联疗法手术局部晚期疾病的设定，并再照射。最近有许多机构报道使用质子疗法作为向复发性非小细胞肺癌患者提供确定的高剂量再放射疗法的手段，为他们提供了第二次治愈的机会。