小细胞肺癌的早期疾病预测

　　小细胞肺癌是与预后不良高度相关的。存活率取决于阶段，全世界只有10％–15％的患者能够存活3年，每年导致约40,000例死亡。肺癌的症状通常在疾病已经处于晚期时出现，并且很容易被误认为是长期吸烟引起的感染症状。这可能会导致诊断延迟。尽管小细胞肺癌的病因与吸烟密切相关，据信分子异常在小细胞肺癌发病机理中起重要作用。因此，已经针对小细胞肺癌的遗传原因进行了重大研究，目的是针对该疾病的早期诊断和新的治疗方法。
　　 数百种基因或蛋白质已与小细胞肺癌相关联，反映了其异质性。与小细胞肺癌一样，一些风险基因的突变也已被频繁报道。然而，这些基因也可能是多种其他疾病的生物标记，例如慢性淋巴细胞性白血病，神经胶质瘤和胃癌。这些事实降低了这些基因作为诊断和治疗小细胞肺癌的生物标记的特异性。另一方面，更多的基因仅出现在一小部分小细胞肺癌病例中。同时，每年鉴定出数十种新基因被新报道为小细胞肺癌风险基因。在许多其他小细胞肺癌研究中尚未鉴定出这些基因，这可能是由于不同受试者的基因组变异而造成的。因此，小细胞肺癌的早期诊断或预测可能需要多个基因作为生物标记。此外，治疗还应考虑受试者的特异性。
　　 为了解决这个问题，本研究首先开发了一个小细胞肺癌遗传数据库。小细胞肺癌遗传数据库是一个实时更新数据库，已广泛用于研究蛋白质，基因，复合物，细胞，组织和疾病之间的建模关系。研究表明小细胞肺癌遗传数据库是该领域最大的数据库之一。小细胞肺癌遗传数据库与其他癌症相关数据库不同，后者主要基于实验数据。小细胞肺癌遗传数据库主要通过自然语言处理科学文献参考文献来构建。小细胞肺癌遗传数据库确定的疾病与基因的关系得到了许多甚至数百篇已发表的科学参考文献的支持。因此，通过小细胞肺癌遗传数据库鉴定的靶癌基因应比通过单个实验或单独的数据集鉴定的靶基因更为全面和可靠。
　　 使用小细胞肺癌病例对照分类方法，使用多个独立的基因表达数据集测试了小细胞肺癌中这些选定基因的疾病预测能力。基于稀疏表示的变量选择算法用于选择最佳基因载体作为分类的生物标志物/特征。先前已证明变量选择算法在遗传和成像变量选择方面有效，其中数据具有样本量小且变量数大的特征。在大多数基因组数据集中都是这种情况，因为样品数量通常比基因数量少得多。变量选择方法没有选择特定数量的变量，而是为每个变量生成了稀疏回归权重，可用于变量排名。
　　 出国看病服务机构的结果证实，小细胞肺癌患者组的基因组变异可能彼此不同，并支持以下假设：对于给定的小细胞肺癌患者组，策划的小细胞肺癌目标基因中可能存在基因载体，该基因载体具有将小细胞肺癌病例与健康个体分开的显着预测能力。
　　 在过去的几十年中，进行了许多研究以寻找小细胞肺癌的遗传原因，并鉴定出数百种风险基因。这些基因中有许多被用作小细胞肺癌的药物靶标，并且大多数在小细胞肺癌相关的遗传途径中发挥作用。这些先前研究的结果为理解小细胞肺癌遗传发病机理奠定了坚实的基础，这有助于该领域的进一步研究。要注意的是，对于小细胞肺癌病例，通常仅检测到少数基因。例如，基因突变出现在约70％–90％的小细胞肺癌中。在浸润前阶段，在约30％的小细胞肺癌中发现了基因扩增。但是，大多数小细胞肺癌基因仅在特定患者组内表现出突变或异常活动。这些结果反映了人类肿瘤的异质性，并解释了通过先前研究策划的小细胞肺癌风险基因库的庞大规模。
　　 尽管通过连续的遗传和基因组研究发现了新颖的小细胞肺癌基因，但到目前为止，很少有研究来测试现有小细胞肺癌风险基因作为小细胞肺癌的诊断和预测能力的整体有效性。出国看病服务机构假设如果当前的小细胞肺癌基因库足以覆盖小细胞肺癌遗传病原体的大多数基因，那么对于给定的小细胞肺癌患者组，小细胞肺癌基因库中至少存在一个基因载体，对分类或预测具有重要意义来自对照的小细胞肺癌患者。
　　 为了检验出国看病服务机构的假设，出国看病服务机构首先对1940篇科学文章进行了全面的文献数据挖掘，确定了557个小细胞肺癌目标基因。这些基因与小细胞肺癌之间的关系包括临床试验，调节，定量变化，生物标志物，遗传变化，细胞表达和状态变化。557个小细胞肺癌基因被存放在名为小细胞肺癌的遗传数据库中，该数据库可从生物信息数据库对于每种小细胞肺癌基因关系，都有一个或多个支持参考。在小细胞肺癌疾病基因关系参考中提供了已确定关系的标题和句子。在小细胞肺癌中，还有116个途径和100个潜在药物或小分子，这些基因被显着富集。这些信息可能有助于了解小细胞肺癌的发病机理。
　　 疾病子网分析显示，557个基因中的554个与119种疾病的风险基因显着重叠。在这119种疾病中，大多数是不同类型的癌症，其中许多与小细胞肺癌相关，包括鳞状细胞癌，非小细胞肺癌和急性髓细胞性白血病。更多结果可以在小细胞肺癌相关疾病中鉴定。
　　 在小细胞肺癌中，有84种已知的小细胞肺癌药物。治疗转移性非小细胞肺癌的中心法则是姑息治疗，主要治疗目标是改善生活质量。因此，限制毒性至关重要。但是，免疫检查点抑制剂治疗有时可能伴有持久缓解。在使用免疫检查点抑制剂经验更长的黑色素瘤中，治疗后十年生存曲线的平稳期为21％。在这一人群中，更深的反应与更长的进展时间相关；因此，对于健壮的患者，可以采用更积极的治疗方案。但是，在推断这些结果时必须小心。黑色素瘤患者与非小细胞肺癌患者不同，前者通常较年轻，合并症较少。对非小细胞肺癌患者进行更长的随访，以确定是否还会看到生存曲线上的“尾巴”，以及这些患者中谁应采用更积极的疗法。如果进一步的研究证实了联合免疫疗法或化学疗法与免疫疗法相结合的优势，则可以推测对于70-75％的程序性死亡分子配子-1非表达或低表达患者，程序性死亡分子配子-1联合阻断可能是最有吸引力的策略功效，对于可能耐受毒性增加的适合患者，可能比顺序治疗更可取。该人群是否将从程序性死亡分子-1的组合中获益而不是与抗程序性死亡分子-1的化学疗法相结合，将取决于正在进行的更大的III期研究的结果，该研究正在进行中，使用程序性死亡分子配子-1检查点抑制剂与化学疗法和免疫疗法相结合。在程序性死亡分子配子-1高于50％的高患者中，可能更健康的患者也可能选择免疫联合或免疫化学联合疗法以增加持久反应。该人群是否将从抗和程序性死亡分子-1的组合中获益而不是与抗程序性死亡分子-1的化学疗法相结合，将取决于正在进行的更大的III期研究的结果，该研究正在进行中，使用程序性死亡分子配子-1检查点抑制剂与化学疗法和免疫疗法相结合。在程序性死亡分子配子-1高于50％的高患者中，可能更健康的患者也可能选择免疫联合或免疫化学联合疗法以增加持久反应。该人群是否将从抗和程序性死亡分子-1的组合中获益而不是与抗程序性死亡分子-1的化学疗法相结合，将取决于正在进行的更大的III期研究的结果，该研究正在进行中，使用程序性死亡分子配子-1检查点抑制剂与化学疗法和免疫疗法相结合。在程序性死亡分子配子-1高于50％的高患者中，可能更健康的患者也可能选择免疫联合或免疫化学联合疗法以增加持久反应。
　　 许多问题仍未得到解答，是正在进行调查的重点。虽然程序性死亡分子配子-1表达与免疫疗法的益处相关，但它仍是一个不完善的生物标记物，无法完全区分谁将从疗法中受益。显然，需要一个更好的生物标记物，可以是更好地预测从免疫治疗的好处。为了管理免疫相关的治疗，目前类固醇是治疗的基础，而在类固醇难治性情况下使用其他免疫调节剂或免疫抑制剂。随着免疫疗法变得越来越主流，需要更好地了解如何使用这些工具。最后，肿瘤微环境中程序性死亡分子配子-1表达的调节是癌细胞逃避免疫检测的许多机制之一。免疫检查点的多种其他抑制剂，正处于临床开发的各个阶段。在临床试验中也正在探索其他克服T细胞抑制和促进抗肿瘤反应的策略，例如使用表观遗传调节剂和细胞因子。这些试验主要评估难治性或先前治疗已进展的患者。无论如何，毫无疑问，成功的策略将最终过滤掉，以用于一线治疗中的初次治疗患者。