抑制剂治疗晚期或转移性非小细胞肺癌

　　非小细胞肺癌约占所有肺癌的85％，目前细分为两种主要的组织学变异：鳞状和非鳞状肺癌。尽管两种变体均显示出频繁的遗传异常，从生物学上表明癌基因成瘾，但目前仅针对nsNSCLC可采用采用靶向治疗药物的可行治疗选择。实际上，这些肿瘤中有10–15％表现出表皮生长因子基因序列的激活性改变，而大约5％的肿瘤易位，涉及不同伴侣基因的N端结构域，并与之融合。间变性淋巴瘤激酶的催化结构域。这些易位导致导致癌性转化的嵌合癌基因的不正确表达。在过去的十年中，已在临床实践中引入了几种酪氨酸激酶抑制剂，目的是拮抗突变型EGFR或嵌合ALK癌蛋白的组成型催化活性。这些药物极大地改善了nsNSCLC的无进展生存期和总体生存期，目前代表治疗属于这种组织学变异的癌基因成瘾肿瘤的治疗选择。然而，>80％的非小细胞肺癌将不适合基于TKI的治疗，因此将接受铂类化学疗法。免疫逃逸机制的发现从根本上改变了这种治疗策略，使癌细胞能够抑制免疫反应，否则将导致其消灭。从生理学上讲，抗原呈递细胞在主要组织相容性复合物中暴露的不同抗原与T细胞受体的结合激活了针对外部病原体和肿瘤细胞的免疫反应。然而，要完全激活免疫系统，TCR参与必须与在APC膜上检测到的CD28与B7-1或B7-2的相互作用结合。由于触发免疫反应始终是潜在的危险过程，因此在抗原刺激耗尽时，APC表达与T细胞PD-1受体结合的PD-L1或PD-L2，从而抑制了免疫反应。突破性的研究表明，尽管癌细胞确实表达多种非自身抗原，因此具有免疫原性，但它们也可以表达PD-L1和PD-L2。因此，他们可以劫持旨在防止过度免疫反应和自身免疫疾病的安全机制；最终，抑制免疫系统并逃避免疫介导的杀伤。最近合成的几种抗PD-1和抗PD-L1抗体已允许破坏这种病理机制，从而在NSCLC患者中产生无与伦比的PFS和OS率。目前正在以不同的NSCLC设置对几种抗PD-1和抗PD-L1抗体进行测试，前两种药物同时获得了美国FDA和欧洲药品认证清除率用于治疗肺癌。我们在下面总结了导致pembrolizumab和nivolumab均获批准的证据，并指出了调节免疫检查点的抗体的进一步迹象。
　　 Pembrolizumab是一种人源化单克隆抗体，可防止PD-L1/PD-L2与受体PD-1之间的相互作用。Pembro是一种IgG4kappa免疫球蛋白，重约149kDa。KeyNote024是一项III期临床试验，无论其组织学变异如何，该疫苗均被彭布罗批准用于转移性NSCLC的一线治疗。这项研究招募了305例IV期非小细胞肺癌患者，这些患者表现出非致癌基因上瘾的肿瘤，根据肿瘤比例评分，其免疫组化的PD-L1阳性得分>50％。值得注意的是，该试验接受了具有稳定CNS转移的患者。随机分配到实验组的个体静脉注射200mg彭布罗。每3周一次，最多2年，而对照组的患者则根据研究者的选择接受了铂类双线化疗，为期4至6个周期。对照组中接受常规化学疗法治疗的受试者可以越过实验组。PFS是试验的主要终点，为10。服用pembro的患者3个月，对照组的6个月，危险比为0.50。Pembro组在6个月时的OS估计率为80.2％，而化疗组为72.4％。总之，该试验的结果表明，与铂类双线化疗相比，pembro与PFS和OS的统计学和临床意义增强相关，并且与治疗相关的不良事件更少。
　　 另一项研究使彭布罗批准了IIIB/IV期NSCLC的二线治疗，用于已经接受了TKI的PD>L1阳性的肿瘤患者癌症或传统化学疗法作为一线治疗。分配给实验组的个体被随机分配接受两种不同剂量的彭布罗：静脉注射2或10mg/kg。每3周一次。对照组的患者每21天接受多西他赛75mg/ms。在所有方面，患者均可使用药物长达2年。OS是研究的主要终点，再次偏爱于10mg/kg彭布罗姆组中的中位生存期为12.7个月的实验药物和10.4每天2mg/kg的布伦布。接受多西他赛的受试者的中位OS为8.5个月。在仅限于PD-L1肿瘤表达≥50％的患者的亚组分析中，这些发现更为惊人，因为与8.2相比，这些患者的中位OS发生率分别为17.3个月或14.9个月。多西紫杉醇可观察到10个月。该试验验证了pembro作为晚期或转移性NSCLC患者的新治疗选择，他们已因疾病接受了先前的生物学或化学治疗方案，并在其肿瘤细胞中显示≥1％PD-L1表达。但是，该研究未能显示两种pembro剂量之间的主要差异。因此，选择每3周2mg/kg的方案作为该疾病背景下最合适的剂量。
　　 Nivolumab是一种完全人源IgG4单克隆抗PD-1抗体，与pembro一样，它可以阻断PD-1及其两个配体：PD-L1和PD-L2之间的相互作用。CheckMate017是一项III期研究，招募了具有IIIB/IV期sNSCLC的个体，无论其肿瘤的PD-L1表达如何。允许具有稳定的中枢神经系统转移或在先前基于铂双线的化疗期间/之后疾病复发/进展的患者。该试验将272名患者随机分配至尼伏3mg/kg静脉注射。每2周与多西他赛75mg/ms每3周相比。受试者接受研究药物，直到有记录的进展或发生难以控制的毒性。OS是该试验的主要终点，相对于对照组，六个月的平均生存期为9.2个月。PFS是计划中的次要终点，再次显示了实验药物相对于2种药物的优越性。在一项相同的III期试验中，这次仅招募nsNSCLC患者，所有应征受试者均随机分为静脉注射3mg/kg。每2周一次或多西他赛75mg/ms每3周一次。再次，该试验对具有稳定的中枢神经系统转移，在一种先前的基于铂双线治疗的方案中/之后复发或进展的个体开放。由于该研究仅限于nsNSCLC，因此允许先前将抗EGFRTKI用于致癌基因上瘾的肿瘤。双方均接受药物治疗，直到有证据表明疾病进展或由于毒性导致停药。OS是试验的主要终点，与多西紫杉醇相比，青光眼更受欢迎。尼伏1年的PFS率也比多西他赛高。总之，与多西紫杉醇相比，nivo具有统计学上更高的OS率和更好的安全性，事实证明，对于未经选择PD-L1表达的转移性鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者，多西紫杉醇是一种较好的治疗选择。
　　 所有IIIB/IV期NSCLC患者应首先根据其组织学变异分类：鳞状或非鳞状。然后应根据肿瘤比例评分评估前者肿瘤的PD-L1表达，因为PD-L1阳性率≥50％表示pembro获益更高。具有中等或低PD-L1表达的受试者目前仅限于采用基于铂双线治疗的常规化疗。非鳞状NSCLC患者至少应评估是否存在EGFR激活突变，ALK易位和PD-L1表达。癌基因成瘾的肿瘤应接受抗EGFR或抗ALK定向的TKI，而表达≥50％PD-L1的癌症适合作为一线治疗的pembro。其余的“三阴性”患者将接受铂类化疗。
　　 NSCLC的二线治疗高度依赖于一线接受的药理学方案。实际上，pembro后进展的sNSCLC符合化疗的条件。在这种疾病背景下，适当的选择最终取决于患者的表现状况，疾病负担和一线免疫治疗所观察到的临床获益时间。反之，化疗后复发或进展的sNSCLCs可考虑用于彭布罗或尼古丁。对于nsNSCLC，应对一线致癌的肿瘤进行及时调查，以了解一线接受的TKI失败的潜在机制。确实，有确凿的证据表明，在用第一代或第二代TKI治疗的EGFR突变NSCLC中，T790M突变是疾病进展的主要原因。在这种情况下，第三代抑制剂osimertinib代表了这些患者的最佳可用治疗方法。同样，克唑替尼治疗失败的ALK易位NSCLC患者可能会受益于艾乐替尼或塞立替尼。在缺乏对一线治疗的EGFR或ALK依赖性耐药的情况下，应将患者导向化学疗法或免疫疗法。对于在一线pembro之后复发/进展的nsNSCLC，也是如此。最后一线化疗后进展的非致癌基因成瘾肿瘤应考虑采用彭布罗或尼古丁作为免疫治疗方法。
　　 使用免疫治疗剂治疗转移性NSCLC产生的令人兴奋的结果表明，在较早的时间点使用这些药物可能会改善其临床益处。一线化疗和放疗相结合后，抗PD-L1抗体durvalumab最近被研究用于治疗III期NSCLC。经过长达12个月的IT，研究显示，实验组的OS为23.2个月，而化学放射治疗的OS为16.4个月。这些发现导致durvalumab在这种疾病背景下获得FDA和EMA的批准。一项类似的研究评估了在IIIB/IV期nsNSCLC的一线治疗中，在卡铂培美曲塞中加用匹布罗，然后维持匹布罗长达24个月。与单独化疗相比，IT与化疗的关联使PFS显着改善。但是，尚未观察到OS差异。在后来的具有相同设计的III期试验中，在中位随访10.5个月后，接受Pembro加卡铂-培美曲塞治疗的患者估计12个月OS为69.2，而安慰剂加化疗对照组为49.4％。PFS也得到改善。在另一项研究中，最初根据其PD-L1表达对诊断为转移性NSCLC和高肿瘤突变负担的患者进行分层。然后将PD-L1阳性肿瘤的受试者随机分配至以下三个不同组之一：nivo加上Ipilumumab，单独使用nivo或化疗。PD-L1阴性肿瘤的受试者被随机分配到相同的治疗组，唯一的区别是第二组考虑使用nivo联合化疗而不是单独使用nivo。不论PD-L1表达和组织学变异如何，nivo-ipi组在12个月时的估计PFS为43％，而化疗组为13％。另一个有趣的问题是对这些药物有反应的患者使用免疫检查点调节剂的适当治疗时间。尽管我们仍然没有任何可靠的证据来解决这个问题，但有趣的发现来自对Checkmate153试验的第一次中期分析。这项研究比较了在晚期NSCLC患者中停用1年或一直持续到进展或毒性的二线尼古丁的疗效。在第一臂疾病进展时允许恢复尼古丁。初步结果显示，接受1年尼古丁治疗的手臂中位PFS为10.3个月。令人惊讶的是，随机接受连续治疗的患者未达到中位PFS。同样，尽管OS结果尚无定论，但观察到的趋势显然有利于连续连续输注。
　　 使用调节免疫检查点的抗体已在晚期或转移性NSCLC中产生了应答率，这在肺癌领域几乎没有先例。尽管这种方法取得了成功，但仍需要解决一些未解决的问题，以最大程度地利用这些治疗资源。正在积极研究的一个明显问题是，缺乏可预测从这些药物获益的技术上可重复的和治疗上可靠的生物标志物。就最大程度地提高临床获益，同时最大程度地减少与这些药物相关的不可避免的“财务毒性”而言，该问题具有明显的影响。因此，尽管本综述中概述的算法目前仍然适用，但科学进步有可能转化为患者选择的快速改进。