肺癌精确治疗的影像学与T790M突变吃奥西替尼

　　特定于肺癌的分子和基因组异常的特征描述方面的进展已使精确治疗成为当前肺癌治疗的护理标准。本文将对当前精密医学时代的肺癌影像学进行最前沿的综述。本文的重点包括非小细胞肺癌精确治疗的最新进展及其对影像学的影响；肺癌精确治疗的分子和基因组生物标志物以及图像解释的陷阱；和回顾了肺癌精确成像的当前方法和未来方向，强调了在纵向肿瘤动力学，放射组学以及分子和功能成像方面新兴的观察结果。本文旨在帮助放射科医生在迅速发展的肺癌治疗领域中保持最新状态，并成为照顾这些患者的多学科团队的关键成员。
　　 肿瘤基因组异常的表征和可有效靶向这些异常的抗癌药的临床应用在过去十年中已改变了肺癌的治疗方法，并将精确疗法带入了肺癌治疗的主流。肺癌治疗领域继续迅速发展，最近的重要更新和进一步的突破与放射科医生有关，这些放射科医生为肺癌患者的诊断和治疗监测做出了贡献。为了提供有关精确肺癌治疗和影像学的最新知识，本文回顾了肺癌精确治疗的最新进展，重点介绍了克服获得性耐药的策略，发现新的可靶向驱动基因突变，和免疫检查点抑制剂治疗的临床应用。然后将回顾分子和基因组生物标志物的最新进展及其在肺癌中的临床应用，并将讨论与新疗法相关的影像学陷阱。最后，讨论了精确肺癌治疗成像的更新和未来方向，包括纵向肿瘤负荷动力学，放射学和质地分析以及分子和功能成像。本文的目的是有效地传达肺癌精确治疗和影像学方面的最新知识，这对于放射科医生继续作为迅速发展的肺癌世界的重要成员继续发挥作用至关重要。并将讨论与新疗法有关的成像陷阱。最后，讨论了精确肺癌治疗成像的更新和未来方向，包括纵向肿瘤负荷动力学，放射学和质地分析以及分子和功能成像。本文的目的是有效地传达肺癌精确治疗和影像学方面的最新知识，这对于放射科医生继续作为迅速发展的肺癌世界的重要成员继续发挥作用至关重要。并将讨论与新疗法有关的成像陷阱。最后，讨论了精确肺癌治疗成像的更新和未来方向，包括纵向肿瘤负荷动力学，放射学和质地分析以及分子和功能成像。本文的目的是有效地传达肺癌精确治疗和影像学方面的最新知识，这对于放射科医生继续作为迅速发展的肺癌世界的重要成员继续发挥作用至关重要。
　　 表皮生长因子受体突变和间变性淋巴瘤激酶重排是非小细胞肺癌，特别是腺癌中的两个众所周知的致癌突变，它们是精密肺癌成功临床应用的典型例子治疗。据报道，在美国约有15％的患者和在亚洲有30％–50％的患者中报告了EGFR突变。最常观察到的突变是在L858R外显子21和符合读框的缺失突变的外显子19，埃罗替尼和内吉非替尼是传统的酪氨酸激酶，已被用于有效地治疗患者的抑制剂EGFR-mutant晚期NSCLC。NSCLC患者中有3％–7％注意到ALK重排。的ALK抑制剂克里唑替尼，其抑制ALK融合蛋白，是第一个美国食品和药物管理局对晚期NSCLC与-approved药物ALK重新安排。在这些药物成功应用的基础上，以基因组为基础选择治疗药物的精密治疗已成为晚期肺癌的主流方法之一，并为近年来的进一步发展奠定了基础。
　　 尽管分子靶向治疗最初对于具有特定肿瘤基因组突变的患者亚组非常有效，但获得性耐药是不可避免的，这是主要的局限性。获取装置，用于电阻的最常见的机制EGFR-mutantNSCLC是发展EGFRT790M突变，占高达50％-60的获得性抗性例。较不常见，其他机制，包括MET扩增和ERBB2的扩增，以及转化为小细胞肺癌，已报道。
　　 为了克服由于T790M突变引起的获得性耐药，已开发出了选择性突变的EGFR-TKI奥西替尼。奥西替尼对致敏性EGFR突变和T790M耐药性突变均具有选择性，而相对而言，野生型EGFR则相对多余。在一项I期试验中，显示奥西替尼对常规EGFR-TKI治疗后经历疾病进展的患者有效。后来的OimertinibII期试验在T790M阳性患者中也显示出显着的疗效。2015年，奥西替尼获得了具有T790M突变的晚期NSCLC的患者的批准，这些患者在接受EGFR-TKI治疗时经历了疾病进展。
　　 此外，最近一项出国看病服务机构针对奥西替尼作为EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗的试验表明，与使用厄洛替尼或吉非替尼治疗的组相比，奥西替尼治疗组的无进展生存期更长。奥西替尼在中枢神经系统中也具有优异的疗效，CNS缓解率为91％，而厄洛替尼和吉非替尼为68％，从而降低了CNS进展的风险。Osimertinib于2018年被批准用于EGFR突变型NSCLC的一线治疗。osimertinib对EGFR的显着疗效TKI初始和获得性耐药设置中的突变NSCLC代表了重要的进展，已经改变了EGFR突变晚期NSCLC的治疗方法。
　　 但是，获得性抗药性是针对特定突变的分子靶向药物的普遍问题，奥西替尼也不例外。初始反应后已注意到对奥西替尼的获得性耐药。osimertinib耐药机制正在积极研究和包括EGFRC797S突变，MET扩增，和SCLC转化。正在进行的试验使用新颖的TKI或联合疗法来克服对奥西替尼的获得性耐药。
　　 在ALK重排的NSCLC患者中发现了类似的获得性耐药问题。虽然克里唑蒂尼最初是有效的，大多数患者最终复发的经验，一般12个月内，因为获得性耐药性的发展，对克里唑蒂尼。获得性耐药的机制包括ALK酪氨酸激酶结构域内的突变或ALK融合基因的扩增。此外，由于克唑替尼的中枢神经系统渗透性差，因此在克唑替尼治疗的患者中，中枢神经系统是最常见的进展部位。为了克服这些限制，已经开发了新型的ALK抑制剂并在试验中进行了测试。Alectinib，第二代ALK抑制剂，已证明有希望的患者的活性。Alectinib最初于2015年被FDA批准用于治疗克唑替尼导致ALK重排的疾病进展的患者。随后，艾乐替尼也显示出显着的疗效，成为治疗ALK重排NSCLC的一线药物，与克唑替尼相比具有更高的疗效。Alectinib具有更好的血脑屏障渗透，并与alectinib治疗的患者有12％CNS进展的情况下，用与克里唑替尼。在这些结果的基础上，alectinib目前已经批准作为用于第一线疗法ALK-rearrangedNSCLC。其他ALK抑制剂ceritinib，brigatinib和lorlatinib在ALK重排的NSCLC患者中也显示出活性，并已被批准。这些新的ALK指导药物在一线治疗中以及在先前的ALK抑制剂治疗进展后的可用性，已为ALK重组NSCLC的治疗方法带来了进一步的进步。
　　 其他致癌驾驶员超越突变EGFR和ALK一直在积极调查，导致近期dabrafenib的批准和trametinib联合治疗BRAFV600E突变阳性转移性NSCLC和克里唑蒂尼对ROS1-rearranged非小细胞肺癌。这些较新的基因组异常的发现和特定靶向剂的开发继续推动精确的肺癌治疗并克服获得性耐药。通过客观地表征肿瘤反应和进展，影像学起着重要的作用。对于作为先进的肺癌治疗关键成员做出贡献的放射科医生而言，意识到基于基因组的选择在快速肺癌治疗中迅速发展的前景至关重要，因为这些批准的药物越来越多地用于临床实践环境。
　　 使用免疫检查点阻滞的癌症免疫疗法带来了先进癌症治疗的另一种模式转变，这是由詹姆斯·艾里森和TasukuHonjo授予2018年诺贝尔生理学或医学奖的，因为他们通过抑制负免疫调节发现了癌症疗法”。ICI阻断肿瘤对免疫的抑制，从而激活针对肿瘤的细胞免疫应答。他们的临床应用已经加入到精度药途径肺癌。
　　 在可用于免疫治疗的多种免疫检查点分子中，编程死亡1/编程死亡配体1抑制剂是活跃用于晚期NSCLC的两大类药物。目前，已经批准了四种PD-1/PD-L1抑制剂用于NSCLC的治疗。在引入ICI之前，细胞毒性化疗是没有靶向突变但预后没有明显改善的晚期NSCLC患者的主要治疗手段。然而，PD-1/PD-L1抑制剂的成功的临床应用已经彻底改变了对这些病人的治疗方法，而不靶向突变和已启用标记并持续反应且在一些患者。
　　 随着肺癌精密治疗技术的进步，在诊断时确定可靶向突变对于确定最佳治疗策略已变得至关重要。大规模并行测序是一种高通量方法，它可以对肿瘤基因组进行全面的分析，并具有较高的“可操作”突变识别率。另一个新兴策略是等离子体基因分型与“液体活检”，在从外周血样品中循环的无细胞肿瘤DNA和在评价越来越多地用于识别驱动突变EGFR突变NSCLC。
　　 选择受益于ICI的患者亚组非常重要，因为治疗的效果因个体患者而异，并且因肿瘤类型不同而异。免疫组织化学检测肿瘤细胞中PD-L1的表达水平有助于鉴定可能受益于ICI的患者。先前的几项研究，包括在晚期NSCLC患者中进行pembrolizumab的III期试验，都报告了肿瘤高PD-L1表达的患者具有更高的应答率，更长的PFS和总生存期。派姆单抗被批准用于肿瘤细胞中PD-L1染色达到50％或更高的NSCLC患者的一线治疗，其中约30％的IV期NSCLC没有致敏的EGFR突变或ALK重排。与单独的化疗相比，与PD-L1表达水平无关，将pembrolizumab与化学疗法相结合也显示出PFS和OS的改善，从而导致该方案被批准用于非鳞状上皮性癌和鳞状上皮性癌。尽管仍然存在一些争议，但PD-L1免疫组化作为ICI治疗的生物标志物已经扩大了可以从精密医学方法中受益的NSCLC患者的亚组。有趣的是，NSCLC具有EGFR突变或ALK重排与对PD-1/PD-L1抑制剂的低应答率相关，因此不包括在ICI治疗的某些适应症中。
　　 微卫星不稳定性/错配修复缺陷虽然在肺癌中不常见，但也已成为所有实体瘤ICI治疗的生物标志物，是有史以来第一个与肿瘤无关的生物标志物。用于ICI治疗另外的生物标记，包括肿瘤突变负荷，肿瘤浸润性淋巴细胞和细胞因子谱，正被积极地研究。
　　 免疫相关的肿瘤反应和进展。-ICI治疗可能导致患者亚组成像时肿瘤反应和进展的独特模式。最良好描述图案是假性，其包括中的肿瘤负荷的初始增加后的反应，和中时或新病变。虽然假性越来越已知的，重要的是要认识假性的低发生率，特别是在患者的非小细胞肺癌与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的，具有频率范围从0.6％至5％。尽管尚需建立有助于在治疗早期可靠地将假性进展与真实进展区分开的成像策略，但越来越多的证据表明，NSCLC患者假性进展的发生率低，这表明肿瘤负担的增加比假性进展更可能反映了真正的进展在大多数患者中。
　　 尽管ICI在某些患者中可导致持久的肿瘤反应，但是与开始治疗之前相比，一小部分患者在开始ICI后可能会经历加速的肿瘤生长。这种现象被称为过度进展性疾病，被认为是ICI治疗期间肿瘤动力学的一种模式。在该现象的第一份报告中，过度进展性疾病定义为根据实体肿瘤反应评估标准的进展，首次评估时，PD-1/PD-L1治疗期间肿瘤生长速率增加了两倍以上在治疗前阶段，并且在9％的晚期实体癌中被注意到。在一项针对晚期NSCLC患者的更近期研究中，在13.8％的NSCLC患者中发现了过度进展性疾病，且其生存期较短。在评估接受ICI治疗的患者的影像学研究时，注意这种快速的肿瘤生长模式非常重要。正在进行进一步的研究以鉴定该现象的预测标记。
　　 精密肺癌治疗的药物相关毒性。-与新型精密治疗剂有关的药物毒性通常在影像学时被注意到，通常具有特征性的影像学特征，应将其视为影像学的陷阱。接受ICIs治疗的患者的免疫相关不良事件实际上可能涉及从头到脚的任何器官，而且许多器官特异性irAE具有特征性的放射学表现，需要放射科医生注意，如最近的综述中详细描述的那样。文章中放射集中于主题和其他出版物中。在各种irAE中，肺炎相对不常见，但具有严重的临床毒性，已被证明是与PD-1/PD-L1抑制剂相关的死亡的主要原因。ICI相关性肺炎的荟萃分析显示，NSCLC中发生肺炎的可能性更高，这表明需要提高NSCLC患者对这种毒性的认识。成像肺炎表现的广谱所指出的，其使用的放射线照相图案根据间质性肺炎的分类描述的。此外，durvalumab化疗和放疗后巩固治疗处于III期试验。在durvalumab组中发现33.9％的肺炎，包括放射性肺炎，高于安慰剂组的24.8％。研究结果表明放疗和ICI治疗在肺炎的发展中具有联合作用，这需要进一步的研究。
　　 肺炎也被认为是在精密疗法。在肺癌的治疗剂中，EGFR抑制剂与肺炎有关，但发病率很低，除了日本人群。还已经描述了类似于ICI相关性肺炎的放射线照相光谱。最近，据报道，EGFR抑制剂和ICIs的组合可导致更高的肺炎发生率，导致几例致命病例。对药物相关毒性的知识也与新颖肺癌疗法的进步不断发展，要求放射科医师继续保持最新关于新兴毒性。
　　 为了响应精确肺癌治疗的最新进展，治疗监测的成像策略也在不断发展。重点领域包括基于图像的肿瘤生长速率和肿瘤负荷动力学，放射线影像学以及分子和功能成像的评估。这些观察结果大多是在研究环境中进行的，并正在努力转化为临床实践。RECIST已经最广泛使用的作为标准方法来评估实体瘤，包括肺癌。虽然他们是简单实用，RECIST的限制被仅基于一维测量日益得到承认，特别是在精密治疗。
　　 为了弥补RECIST的某些局限性，已对肿瘤体积进行了研究，作为肺癌的一种替代方法或其他方法。在多排CT技术和图像处理软件的增加的可用性的进步，肿瘤体积的负担可被分段和肿瘤负荷。许多以前的研究还表明，肿瘤体积比肿瘤大小更可再现的和治疗。还已经在精密肺癌治疗中将肿瘤体积分析作为临床结果的标志物进行了研究。患者EGFR与厄洛替尼或吉非替，在8周治疗的百分比肿瘤体积减小处理-mutant晚期NSCLC被重复地显示出与OS相关联，提出一种用于存活的早期摄影用标记。在用克唑替尼治疗的ALK重排患者中也观察到了类似的观察结果，表明在精确的肺癌治疗中，肿瘤体积分析的适用性更广。
　　 用肿瘤体积测量结果的更高可重复性，还可以评估肿瘤体积的生长速率，这对于那些在对有效精密治疗产生最初反应后肿瘤缓慢回长的患者中尤其有用。相对于每RECIST简单的百分比变化不考虑治疗的时间长度的，肿瘤生长速率估计中肿瘤体积随时间的变化。在厄洛替尼或吉非替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中，初始反应后的肿瘤生长速度为体积对数的每月0.12，为定义该亚群的缓慢进展提供了参考值与NSCLC。正在进行进一步的努力以将这些研究方法转化为临床环境。
　　 放射学是指从放射影像中提取多个定量特征并与临床或遗传特征相关。放射组学特征与基因组学，组织学和临床信息的结合可用于预测肿瘤的生物学特征，以及肿瘤对治疗和预后的反应。
　　 研究了CT放射学特征与NSCLC特定驾驶员突变状态的关系。评估285例具有已知EGFR突变和/或ALK重排和/或v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物突变的NSCLC患者的胸部CT特征，表明空气支气管造影，胸膜回缩和小肿瘤与EGFR突变有关；胸腔积液和年龄较小与ALK突变有关；非肿瘤肺叶的圆形病变形状和结节与KRAS突变有关。在298例手术切除的周围型肺腺癌患者中，EGFR突变状态可通过三大类中的五个放射学特征来预测，包括CT衰减能量，肿瘤主方向和根据小波和定律定义的纹理接收机工作特性曲线[AUC]：0.647）。在临床模型中增加放射学特征可大大提高预测能力，AUC从0.667增至0.709。然而，在当前状态下，针对分子靶向治疗的明确治疗决策需要从组织样本中进行肿瘤基因组测试。
　　 还研究了质地特征作为治疗反应和预后的预测指标。在35例接受nab-紫杉醇，卡铂和贝伐单抗治疗的晚期NSCLC患者中，CT纹理参数，包括正像素平均值和熵）在治疗前CT进行了评估。CT纹理分析得出的高MPP和低熵与更长的PFS和OS显着相关。在一项针对接受化学疗法和放射疗法治疗的I-III期非小细胞肺癌患者的研究中，评估了在治疗前氟脱氧葡萄糖PET/CT时从邻域灰度差异矩阵得出的参数，包括粗糙度，对比度，繁忙度和复杂度，基于相邻图像平面中每个体素与相邻体素之间的差异，描述局部肿瘤纹理。与未反应者相比，在治疗12周时RECIST反应者的粗糙度较低，对比度和繁忙度更高。原发性肿瘤的高发与较短的OS和PFS有关，并且是OS的独立预测因子。
　　 纹理分析还可以应用于CT之外的其他形式。研究人员在FDGPET/CT上对47例厄洛替尼治疗的晚期NSCLC患者进行了质地分析。最大标准摄取值，标准偏差和一阶熵的较大降低，以及在6周PET时一阶均匀性的较大增加，与RECIST反应的可能性更高。6周的高阶对比度和一阶熵的百分比变化与生存率独立相关。对比度增加1个单位会增加80％的死亡风险，而熵增加10％会增加14％的风险。研究表明，质地分析在接受精密治疗的晚期NSCLC患者中具有实用性。
　　 放射学方法也用于预测肿瘤的免疫表型。最近一项针对包括肺癌在内的晚期肿瘤的多队列回顾性研究显示，放射标记可能是免疫特征和对免疫检查点抑制反应的生物标记。在这项研究中，首先，对135例晚期实体恶性肿瘤患者的RNA测序的CT图像和基因组数据进行了评估，以鉴定表明肿瘤浸润性CD8细胞丰富的放射学特征。基因组数据基于CD8B该基因编码CD8抗原的一部分，用于评估肿瘤活检样品中CD8细胞的丰度。然后将数据与图像对齐以产生放射学特征，该放射学特征从对应于活检部位的分段病变中获得。从84个输入变量中，通过使用机器学习和弹性网正则回归方法构建了基于放射学的CD8细胞表达特征的预测子。在该训练组的135名患者中，放射学评分对高，低CD8浸润度进行分类的能力的AUC为0.74，并在119名患者的独立队列中得到了验证，其AUC为0.67。在100名患者的第三组中，癌症被分类为免疫炎症或免疫沙漠性肿瘤免疫表型，这些表型是基于对免疫疗法的已知敏感性和涉及肿瘤类型的淋巴结的倾向而在某种程度上进行了定义。放射学评分能够将免疫发炎或免疫沙漠表型分类为AUC为0.76。最后，采用队列的中位数，将由137例经PD-1/PD-L1单药治疗的I期试验治疗的晚期实体瘤患者组成的免疫疗法治疗队列分为高，低放射评分组。与进行性疾病或稳定疾病患者相比，RECIST应答者在3和6个月时基线CT的放射学评分更高。高放射线评分组的OS高于低放射线评分组。放射学评分是多变量分析中最强的独立预后因素。该研究提供了令人鼓舞的初步结果，为进一步预测单个肿瘤类型和特定疗法的结果，还需要进行进一步的研究。
　　 在不断努力开发健壮的放射学标记物以实现精确肺癌治疗的治疗益处和结果的同时，在广泛使用该方法作为附加方法之前，需要对放射学方法和质地数据提取，分析和解释的方法学方法进行标准化弥补了RECIST的局限性。
　　 分子和功能成像可能是评估接受精确治疗的肺癌患者的一种有吸引力的选择，因为它具有无创地观察肿瘤的分子和基因组特征的潜力，并且在预测反应和临床结果方面可能很有用。为此，已经引入并研究了新颖的PET示踪剂。
　　 最近的研究表明，放射性标记抗癌剂本身可以在体内可视化和量化该药剂。碳11-厄洛替尼可积聚在肺肿瘤或淋巴结中，包括等待厄洛替尼治疗的NSCLC患者在FDGPET/CT上不可见的病变。关键免疫检查点的分子，例如PD-1/PD-L1也可以放射性标记。在锆89的标记的atezolizumab，22例NSCLC，膀胱癌，或乳腺癌用成像89替佐利珠单抗治疗前的Zr-atezolizumabPET。摄取89Zr-atezolizumab对应于炎症部位和淋巴组织中的PD-L1表达。肿瘤的摄取通常很高，但在病变，患者和肿瘤类型之间是不同的。重要的是，在89Zr-atezolizumabPET上可以看到所有主要转移部位的病变。此外，基线时摄取更高的89Zr-atezolizumab肿瘤与更好的RECIST反应类别和更大的肿瘤缩小相关，表明其可作为对atezolizumab反应的预测因子。还研究了一种使用高亲和力竞争性PD-L1竞争性非抗体拮抗剂的新方法，证明了PD-L1阳性肿瘤具有优越的肿瘤渗透性和高而持久的强摄取性。临床前研究表明，铜64标记的抗小鼠抗体PD-1在淋巴器官和肿瘤中显示出更高的摄取，这表明有潜力评估PD-1在免疫疗法中的价值。正在进行进一步的研究以将这些新颖的方法和方法转化为肿瘤影像学的临床环境，以有效地指导精确肺癌治疗的治疗监测。
　　 肺癌的精密医学方法继续迅速发展，从而在临床实践中实现了新疗法和基因组分析方法的翻译。这些新疗法的知识以及它们与治疗前和治疗后影像学发现之间的关系对于放射科医师至关重要，放射科医师是多学科肺癌护理的关键成员。精确治疗肺癌的影像学评估将与肺癌治疗的进展并行发展。