肺癌主要与吸烟有关；但是，绝大部分患有该病的患者从未吸烟。在美国，据估计从不吸烟者每年死于肺癌的人数为17,000至26,000，这作为一个单独的实体将是导致癌症死亡的第七大原因。争议围绕着从未吸烟者肺癌的发病率是否正在增加的问题，在亚洲有更多的数据来支持这种观察。从不吸烟的人中，罹患肺癌风险增加的因素有很多，包括二手烟，室内空气污染，职业暴露和遗传易感性等。
肺癌与吸烟密切相关; 但是，绝大部分从未吸烟的患者。该人群更有可能具有不同的分子标记，但风险因素欠完善，这增加了理解此子集的复杂性。永不吸烟者将讨论肺癌的流行病学，危险因素，分子生物学，治疗和预后。从未吸烟者中的小细胞肺癌非常罕见，仅病例报告和系列出版物得以发表。因此，我们将专注于非小细胞肺癌。此外，从现在开始，从不吸烟的人一生中被吸烟少于100支。
流行病学-定义永不吸烟人群
在机械化卷烟发明之前，肺癌是一种罕见的疾病。目前尚不清楚该病患者中不吸烟的比例是多少？但是，可吸入的烟草数量有限。迄今为止，由于一些癌症登记处不一致地确定吸烟状况，因此无法确定对全球和区域分析有意义的从未吸烟者的能力。有关从未吸烟者数据的研究常常不得不求助于估算吸烟率的创新方法。
从不吸烟者肺癌的发病率和死亡率是多少？
GLOBOCAN在2012年报告了约180万例肺癌新病例。实际上，发病率因大陆或地区而异。鉴于肺癌的高死亡率，该疾病的死亡率与发病率密切相关，2012年全球预计有159万人死亡。在美国，2014年的新肺癌病例估计为224,210，死亡估计为159,260。美国的报告估计，在从未吸烟者中，每年有17,000至26,000例肺癌死亡，作为一个单独的实体，它将是导致癌症死亡的第七大主要原因。
从不吸烟者的肺癌发病率或死亡率增加了吗？性别或种族有差异吗？
很少有研究能够准确报告从未吸烟者，尤其是跨地区的肺癌的发病率报告称，在2000年，从不吸烟者占全球所有肺癌病例的25％，其中男性占15％，女性占53％。然而，这些百分比实际上是从其他研究人员处获得的百分比的倒数。吸烟相关肺癌的研究。相反，通过使用六个主要来自美国和瑞典的大型队列（1971年至2002年）的数据，对不吸烟者的肺癌发病率进行了直接测量。40-79岁年龄段的按性别进行年龄调整的发病率范围为48例瑞典队列研究中的男性比例为每100,000人年208，加利福尼亚州教师研究队列中的女性比例为2008。然而，该研究并非旨在回答发病率是否随时间增加。女性的发病率高于男性，但这并不能回答从不吸烟的女性患肺癌的风险是否比男性高。科学家试图通过比较历史数据和最新分析来回答这个关于肺癌发生率是否正在增加的问题。他们从13个大队列和22个癌症登记处收集数据，研究了1983–1987年报告的吸烟率低的队列或1935–1940年康涅狄格州肿瘤登记处的美国妇女的历史病例。有人指出，在欧洲血统的女性中，从不吸烟者的肺癌标准化年龄率为每10万女性中97，这与巴斯克女性在1980年代为86，在美国女性在1930年代为87。尽管这项研究表明，从不吸烟的女性，肺癌的发病率不会随着时间的推移而增加，但对于准确报告亚洲人和非裔美国人的发病率的数字有限，并且未对男性发表任何评论。亚洲的一项中心研究报告称，从1970年到2000年的三十年间，从未吸烟者的肺癌发病率显着增加，在这段时间内从159％增至328％。注意事项；然而，由于这项研究仅报告了比例，而不是发病率或标准化率。不幸的是，由于大多数癌症登记处缺乏吸烟数据，迄今为止，从未吸烟者的肺癌发生率尚未得到准确和全面的研究。
几项大型研究检查了按性别和种族分层的从不吸烟者的肺癌死亡率，特别是研究了时间趋势和风险。在两项大型美国癌症协会（ACS）研究中检查了性别死亡率，癌症预防研究（CPS）I（1959–1972）和II（1982–2000）给出了特定年龄段和标准年龄段的死亡率全美，波多黎各和关岛有46万不吸烟者，年龄在35-84岁之间。他们发现，在CPS的第一个队列中，各个年龄段的男性的年龄标准化死亡率均显着较高。在第二个队列中，仅在60岁及以上年龄段的男性中死亡率较高，这可能与35-69岁的男性死亡率下降以及70-84岁的女性死亡率上升有关。一些研究人员先前提到的研究。包括CPS I，并将CPS II的覆盖范围延长了4年，并报告了欧洲和亚洲后裔40岁及以上男性的死亡率更高。非裔美国人的死亡人数很少，因此很难可靠地评论所有年龄段的人群。在美国，从不吸烟的欧洲人后裔，估计在85岁之前，男性罹患肺癌的风险为11％，女性为08％。
从不吸烟的肺癌人群之间的比较分析数据有限。在ACS队列分析中，与欧洲血统的男性和女性相比，年龄在40-69岁的非洲裔美国妇女的发病率仅显着更高。专业人士在一项来自北加州的基于人群的病例对照研究中发现，从1998-2003年和2005-2008年，从未吸烟的女性肺癌患者中，亚太岛民（API）和拉丁裔的比例更高与非西班牙裔白人相比。尽管这是一项小型研究，但计算了危险比，并且用Cox比例危险模型表明，美国出生的拉丁裔和女性API的死亡率分别比非西班牙裔白人高21倍和17倍。考虑到区域之间的显着差异，必须谨慎对待解释。他们发现在中国（甚至在邻近城市）从不吸烟的人肺癌发病率有显着差异。综合所有城市，死亡率是每千名不吸烟者中有05人，而吸烟者中有15人。
从不吸烟者肺癌发展的潜在危险因素
二手烟
国际癌症研究机构（IARC）以及其他几位作者将二手烟（SHS）列为致癌物质，其中来自SHS的过量肺癌高达25％。一项描述性研究发现，在暴露于SHS的人群中，男性约22％，女性约88％。尽管频率数据不能评估关联或风险，但已有一些案例对照研究计算了比值比，并利用无条件回归分析来帮助回答这个问题。不幸的是，并非每个研究都在分析中列出此信息。因此，应谨慎估计比值比。在这些案例对照研究中，SHS大部分被细分为家庭，工作场所或社会，其中一种设置与另一种设置的比值比存在差异，但所有比值比均大于1且存在综合暴露的情况下风险较高在回归分析中。由于经常通过吸烟伙伴，非吸烟伙伴或近亲的访谈来评估SHS，因此这些措施的有效性以及非吸烟者的地位受到质疑；但是，错误分类的可能性很低。其他研究已经能够通过SHS强度和持续时间证明剂量反应。一位作者还指出，如果在25岁之前接触SHS，风险会增加。
室内污染
室内空气污染包括：来自土壤和水的ra，诸如煤的燃烧产物，来自家用产品的化学物质以及诸如霉菌之类的生物制剂以及许多其他来源。这是一个相当大的类别，本节中的重点将放在已知引起肺癌风险增加的那些类别上。
rock是在岩石和土壤中发现的镭的衰变产物。会进一步分解成po，进入空气和水中，并释放出α粒子，这可能会导致DNA损伤。尽管已经确定矿工接触exposure可能导致肺癌，室内低ra水平是否也与增加的风险相关。以下研究报告将探讨测量关联和风险的不同方法，并得出不同的结果来回答这一重要问题。
在对北美的七项大型病例对照研究的综合分析中，以估计的比值比（EOR）证明，居民经常暴露于ra与肺癌风险有关。应该注意的是，尽管七项研究中有两项的优势比在数值上是正的，并且在统计学上是显着的，但是在汇总分析中，没有统计学上的显着性差异。可以说，相对风险是一种更好的评估因果关系的方法，比上述研究中使用的疾病过度风险; 但是，评估关联和评估因果关系都更为复杂，需要达到特定的标准。未能在任何水平上发现与ra暴露有关的肺癌在统计学上显着的过度相对风险。但是，这项研究的平均ra水平明显较低，甚至没有达到EPA建议的可行水平。这项研究还不足以评估吸烟者是否有任何协同作用。相比之下，部分人员进行了两项单独的研究。其他人员发现从未吸烟者的肺癌相对风险随with暴露的增加而增加。一项研究确定了一个潜在的高风险人群，他们是与谷胱甘肽-S-转移酶M1纯合的人，后者是一种中和活性氧的酶。
多项研究已经确定了亚洲国家肺癌发生率的巨大差异，据推测这可能是由于未报告的烟草使用，也可能是由于室内空气污染。室内空气污染已被视为全球健康问题，与肺癌和其他呼吸系统疾病的风险增加有关。肺癌的风险各不相同，但主要是在发展中国家。IARC现在已将煤烟和木烟视为人类致癌物。非洲和东南亚的室内燃烧产品使用率最高，超过60％，而美洲和欧洲的室内燃烧产品使用率不到20％。科学家在一项病例对照研究中，对来自西北两个州的男女进行了访谈，该研究涉及在对照和肺癌患者的取暖和烹饪中使用煤和生物质燃料。他们调整了吸烟状况，并根据年龄和性别匹配了吸烟频率，发现暴露于最高暴露人群的风险有所增加。在来自中国云南省的回顾性分析中，作者发现，使用烟煤和无烟煤的人，死于肺癌的绝对和相对风险显着增加了。在来自东欧/中欧和英国的参与者的大型病例对照研究中，还评估了煤炭的使用，在这些参与者中，使用固体生物燃料（煤或木材）烹饪时发现的风险增加了。这在对25个病例对照研究进行的大型荟萃分析中得到了证实，该研究涵盖了来自非洲，北美，欧洲，印度，中国大陆和台湾的病例。尽管各地区的肺癌风险存在差异，但总体趋势是肺癌风险增加，特别是在中国和台湾的部分地区。在至少一项来自中国的分析中，改用通风炉与肺癌发生率降低相关。
职业接触
几位作者研究了职业暴露，例如农药，谷物升降机粉尘，木屑，烟灰或废气，这些是不吸烟者罹患肺癌的危险因素。一项针对荷兰男性的大规模前瞻性队列研究评估了IARC报告的工作场所接触四种特定已知致癌物的累积概率：石棉，油漆粉尘，多环芳烃（PAH）和焊烟。在最终分析中对年龄和吸烟状况进行了调整之后，他们发现，如果暴露于石棉或油漆粉尘中，则风险显着增加，其中石棉的风险最高。他们还发现，接受测试的人群相当能代表荷兰人群，分别有116％和17％的肺癌归因于石棉和粉尘。但是，职业暴露并不能完全解释从不吸烟的人的肺癌，因为已经证明没有任何职业或环境暴露的人会发展肺癌。
肺部疾病
流行病学家研究了特定的肺部疾病或感染是否会增加患肺癌的风险，但可能由于吸烟状况的混杂因素而导致数据矛盾。一项研究发现，从不吸烟，患有肺气肿，慢性支气管炎，哮喘，肺炎或肺结核的人不会增加患肺癌的风险。另一项研究发现，从未吸烟者患哮喘与罹患肺癌的风险增加相关，与没有哮喘患者相比，优势比为293。在那些曾经有结核病感染史的人中，从未吸烟者的患病率也高达35，尤其是与先前感染的同一侧疾病的患病率也有所增加。肺纤维化患者的相关性还不清楚。
辐射暴露
在暴露于电离辐射中作为乳腺癌或霍奇金病的患者中，患肺癌的风险增加。最近的一项研究报道，RET基因的分子重排可能解释了从不吸烟的人中，辐射引起的肺腺癌的比例很小。
遗传因素
如上所述的环境暴露似乎增加了从不吸烟者患肺癌的风险，遗传因素也发挥了作用。部分研究人员进行了一项针对日本人群的大型前瞻性队列研究，以调查一级亲属的家族史是否增加了患肺癌的风险。在曾经吸烟和从未吸烟的人群中，肺癌家族史与肺癌风险显着增加相关，尽管女性和从未吸烟者的肺癌风险更高。应该注意的是，该研究控制了SHS，但并未比较常吸烟者和不吸烟者之间的危险比，以检验两组之间是否存在显着差异。其他几项研究也报告了队列或病例对照分析中的相似结果。
在分子水平上，研究人员注意到欧洲血统家族有种系表皮生长因子受体（EGFR）突变。先证者和他的兄弟都有T790M EGFR生殖系突变，但两兄弟均未患肺癌。手术中的先证者被发现有五个单独的肿瘤，分析了EGFR域中的体细胞突变，并发现错义L858R突变和框内缺失delL747-T751。在EGFR中发现了一个单独的种系突变V843I，在多代中被发现为同一突变。与以前的研究一样，除种系突变外，还鉴定了包括L858R在内的体细胞突变。有趣的是，V8438I突变赋予了对酪氨酸激酶抑制剂的抗性，正如针对T790M突变所描述的那样。然而，尚不清楚这种耐药性或任一突变对肺癌的敏感性增加的确切机制。最近，在一个患有肺癌的日本家庭中鉴定出了独特的HER2种系突变G660D。
在出国看病机构前两项研究检查了特定基因水平上肺癌风险的潜在遗传性，而其他研究则使用了更传统的连锁分析策略来确定可能对该疾病带来风险的目标基因座。一项研究利用比较基因组杂交分析来确定，从不吸烟的中国血统的肺癌患者中，经常会获得16p的增加，尽管在较早的研究中发现16p的丧失并不限于中国血统。几位科学家利用单核苷酸多态性阵列数据在不吸烟者中进行了全基因组关联研究（GWAS），并确定5p1533位点（TERT-CLPTM1L）是导致肺癌风险增加的原因。还确定了其他几个基因座。但是，由于种族或环境暴露的差异，它们并未得到一致的复制。这是在两项单独的研究中看到的，其中在美国人中发现了13q313（GPC5）和18p1122（FAM38B）在韩国人口中。与对照相比，亚洲女性中有大量的GWAS在10q252（VTI1A），6q222（ROS1和DCBLD1）和6p2132（HLA-DRA）处发现了几个新的染色体畸变。他们还证实了另外两个突变，分别在三项独立研究中报道的3q28（TP63）和17q243（BPTF）。其他科学家集中研究了与细胞色素P450系统中与烟草相关的致癌物代谢密切相关的特定基因。数据与某些报道CYP1A突变患者的风险增加，而其他人则驳斥了这一发现。其他研究则通过一些数据研究了DNA修复，以支持DNA修复能力最低的人群的风险增加，而其他人则认为共济失调毛细血管扩张突变基因或错配修复基因MSH2，尤其是与SHS暴露有关时。在多个肺癌手术标本上，包括在从未吸烟患者的一些肿瘤中，进行了全基因组测序和整个转录组测序。这项研究能够证明吸烟者与从未吸烟者之间的突变率存在显着差异，表明其致癌过程有所不同。
组织学亚型的主题已经得到了很好的研究，大多数数据报道腺癌是从未吸烟者中最常见的组织学类型。在一篇从未吸烟者中的肺癌评论文章中，一些研究人员提出了相关的理论，说明了为什么甚至在吸烟者中，尤其是在女性中，也观察到腺癌增加的趋势，包括吹气量的变化，这可能会导致致癌物在肺组织内的分布不同，以及由于烟草燃烧增加而使硝酸盐水平升高他断言香烟中的物质也会通过侧流烟影响不吸烟者。一项研究着眼于腺癌的亚型，因为它们与不吸烟者的常见突变状态相关。
驱动突变
大量研究已导致在肺腺癌中鉴定出“驱动基因突变”，其中两种已获得FDA批准的治疗剂EGFR和ALK。其他诸如ROS1，BRAF和HER2的药物可与市场上其他适应症的药物一起靶向，包括KRAS和RET的药物，以及正在研究中的药物。有关分子谱分析和受体细胞信号转导的细节将在本书稍后的章节中详细讨论。
从不吸烟者的可行突变频率的估计值因种族或地区而异（图1），据报道，在单中心的中国肺癌女性研究机构中，包括EGFR，ALK，HER2和KRAS的分析高达90％最近对印度907例肺癌患者的评估中，EGFR突变为294％(EGFR)。通常，在大约10％的肺腺癌中发现EGFR内的突变，但从未吸烟者中的突变发生率更高。另一个例子是，HER2外显子20插入突变约占NSCLC腺癌突变的2％，但在女性中更为常见，而从不吸烟的腺癌。
在肺癌中发现的其他重要突变是ALK和ROS1，在那些从未吸烟者中患肺癌的频率更高。ALK突变约占肺腺癌的4％，而ROS1约占2％。发生这种突变的患者似乎更年轻，从不吸烟，患有腺癌。在大约2％的肺腺癌中发现RET改变，个体通常更年轻且从不吸烟。
与吸烟者相比，永不吸烟的肺癌患者的生存数据相互矛盾。在单中心病例对照研究中，吸烟者和从未吸烟者之间没有发现生存差异。然而，在一项单中心研究中，与从未吸烟者相比，吸烟者的5年生存率分别为16％和23％。在另一项研究中，吸烟是回归分析的阴性预测值。研究人员进行的一项大型回顾性研究。利用一个国家登记册中的15185名日本人和南加州癌症登记处中的13332名白种人，发现日本不吸烟者的生存优势在统计学上显着，与吸烟的肺癌相比，白种人不吸烟者的趋势。
从未吸烟者中的肺癌作为单独的实体，是与癌症相关的死亡率的第七大主要原因。种族和发病率似乎存在种族差异，需要进一步研究。既定的危险因素包括二手烟，几种环境毒素和潜在的遗传易感性，但在这一领域仍需做大量工作。不管发生什么刺激事件，看来腺癌都是最常见的组织学类型，并且可能与各种具有重要治疗意义的体细胞突变有关。
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