小细胞肺癌的预防性颅脑照射

　　小细胞肺癌占肺癌的约15％，被称为其快速倍增时间和潜在的广泛转移。在过去的几十年中，护理，顺铂或卡铂联合依托泊苷的化学治疗标准，一直保持为SCLC的治疗基本不变。在目前的放化疗联合治疗中，胸腔复发的风险降低，结果，脑转移成为复发的主要类型之一。尽管患者最初对CRT的反应良好，但2年发展为BM的累积风险超过50％，而BM之后的中位生存时间仅为4-5个月。患者大约65％对尸检检测BM。由于血脑屏障限制了大多数化学治疗剂渗透到脑内，而使脑成为复发的易感部位，因此，SCLC患者已使用了预防性颅脑照射。一项荟萃分析的研究主要包括SCLC受限的患者，结果显示PCI不仅降低了BM的发生率，而且延长了总生存期。
　　 两个试验都在广泛期SCLC集中在PCI。2007年欧洲癌症研究与治疗组织试验发现，PCI还降低了ES-SCLC中BM的风险和OS延长。然而，尽管这项研究的结果导致了指南和临床实践的改变，但由于EORTC研究中的患者并未接受常规的脑部MRI检查，PCI的疗效仍存在争议。首次进行CRT后，对ES-SCLC患者进行了另一项随机试验，并对每位患者进行了脑MRI检查。结果表明，PCI对ES-SCLC患者延长OS无益处。因此，在最新版本的NCCN指南中，与LS-SCLC相比，PCI在ES-SCLC中具有较低的推荐级别。PCI的必要性仍有争议。本研究的目的是通过对过去30年文献中发表的随机对照试验进行系统的综述，以重新评估PCI在SCLC中的作用。
　　 本系统评价仅包括符合以下标准的研究：1）研究类型：RCT；2）语言限制：仅英语；3）参与者：经细胞学或组织学证实为SCLC的成年患者，任何反应均无BM征象，且既往无颅骨照射；4）干预：PCI。排除标准如下：1）病例对照研究，队列研究和回顾性研究；2）提现率：>20％；和3）参与者：先前的颅骨照射史，<18年。1987年1月1日至2017年6月1日，两位作者使用变量“预防性颅脑照射”和“小细胞肺癌”的组合，独立搜索MEDLINE数据库进行研究。EMBASE和Cochrane库的搜索策略与MEDLINE相似。该搜索仅限于临床研究。为确保所有相关研究均已包括在本系统评价中，人工筛选了随机对照试验和系统评价的参考文献清单。
　　 两位审稿人独立阅读标题，摘要和全文，并从包括的全文中提取数据。差异由第三名裁判员解决。出国看病网仅纳入了RCT，这些RCT招募了SCLC患者，并与观察相比评估了PCI的有效性和安全性。招募的所有患者均无BM证据，也未接受过颅脑照射。阅读所有包含的RCT文章后，经过严格的选择和评估后，从包含的RCT中提取以下数据：有关所含试验的基本信息，资格标准和研究设计以及结果评估。包括的结果定义如下：OS，定义为从随机分组到由于任何原因导致死亡的时间；BM是指根据脑部MRI或CT或提示BM的症状诊断出的BM的发生率。两位作者使用Jadad量表独立评估了方法学质量，其中包括以下四个项目：随机，隐藏分配，参与者和人员盲目，退出和辍学。分数范围是0到7。任何Jadad分数低于3的研究均被认为质量较差。使用漏斗图和Begg检验评估了跨研究发表偏倚的可能性。
　　 共筛选了1074个标题和摘要。删除重复项和无关记录后，评估了17篇全文文章的资格。由于出版物类型的限制，另外的10篇文章被排除在外：两篇文章有误，两篇数据不足，三篇关于SCLC中PCI的评论，三篇未比较相关结果的RCT。最终，共7个随机对照试验1987年1月1日至2017年6月6日发布的符合该荟萃分析的资格标准。这些试验共纳入2114例SCLC患者，所有患者均于1980年后入组。一项试验样本量小，有46例患者。其余六项试验各有200多名患者。所有患者的平均年龄为56岁至69岁。在PCI组和观察组中，男性患者分别占57-89％和57-92％，但是每个试验之间的性别匹配都很好。颅骨照射的剂量范围为24至40Gy。两个试验只入选患者在广泛阶段和一个试验仅在有限的阶段。其余四项试验包括两个阶段。四个试验比较了PCI的患者初始化疗之后完全反应的功效。其他三个试验未限制响应状态。在四项研究随机分组前进行脑成像。分析中包括的7项研究中，除一项以外，所有均为单项试验分析。这是对四个试验的汇总分析。
　　 通常，纳入的研究质量很高。三个研究取得了Jadad评分5个四个研究取得了Jadad评分4.没有研究得分低于3，其被认为是低质量的。有关每个纳入研究的分数的详细信息。出国看病网没有发现统计学上显着的不对称性来指示发布偏倚。所有7个RCT均可用于OS结局分析。随机对照试验共包括2114例患者。对于BM结果，由于缺乏数据，尚无一项试验可供分析。根据接受PCI的HR与观察到的心率来衡量OS结局。合并的模型显示，与SCLC患者相比，PCI的生存获益高于观察者。在该分析中注意到了显着的统计学异质性，这在很大程度上归因于最近发表的试验，其显示了与其他6个试验不同的作用方向。。因此，出国看病网使用随机效应模型组合了结果。
　　 综合结果显示，与观察组相比，PCI组的BM显着降低，合并HR为0.45。PCI组和观察组之间的异质性无统计学意义。因此，出国看病网通过固定效果模型组合了结果。进行亚组分析以探索OS分析中的异质性。OS的亚组分析是根据初次CRT后脑成像的使用情况，SCLC患者的疾病程度以及对初始化疗的反应进行的。在三个预定义的亚组分析中，各亚组之间的治疗效果在疾病程度和对初始CRT的反应方面相似。这些亚组的治疗效果差异无统计学意义。但是，初始CRT后通过脑部扫描得出的亚组结果似乎不一致：对初次CRT后接受脑部CT/MRI检查的患者进行的试验显示，PCI没有OS获益。然而，在初次CRT后无脑CT/MRI的试验显示出显着的OS获益。初始CRT后的脑成像可能解释了试验之间的异质性，因为亚组差异达到了统计显着性水平。
　　 目前的荟萃分析汇总7个RCT，评估了PCI在2114例SCLC患者中的作用。两个均在ES-SCLC患者中研究PCI的RCT在OS方面报告了相反的结果。一般而言，出国看病网的荟萃分析显示PCI在提高生存率和降低BM风险方面具有积极作用。但在OS的亚组分析中发现合并的阳性结果相当可疑。大多数随机试验显示BM发生率显着降低。它们中的任何一个都不能证明OS的显着改善。揭示了化疗后CR对CR患者的BM和OS有积极作用。涉及近8000名患者，支持该结果，有利于PCI的总体生存率和特定原因生存率均有显着提高。但是，这些积极的结果遭到了最近发表的日本审判的质疑。研究发现，在随访期间接受定期MRI检查的患者中，证实没有BM的患者，PCI对延长OS无益处。根据出国看病网的荟萃分析，合并的HR对PCI表现出轻微的OS获益。但是，异质性很高。因此，出国看病网根据以下三个方面进行了亚组分析，以探讨OS的异质性：疾病程度，初始化学疗法的反应以及初始CRT后使用脑成像。在根据疾病程度和初始化疗反应定义的亚组之间，获益是一致的。但是，第三个亚组，除以初次CRT后的脑成像使用，似乎并不协调：初次CRT后的脑成像的亚组显示PCI没有改善OS，而没有进行脑成像的亚组显示出OS获益。这一结果部分与高桥小组的研究结果一致。然而，很难解释为什么没有进行脑成像的人群获得了良好的心率。出国看病网推测，有利的合并HR可能部分归因于无症状患者的招募。换句话说，在最初的CRT后未进行脑成像的试验可能包括大量已经患有BM的患者，而无症状BM的患者预后较差。在诊断时约有15％的SCLC患者存在无症状BM。显示32.5％的LS-SCLC患者在PCI之前就已患有BM复发。提出的针对PCI之前检测到BM的患者的治疗包括单独的全脑放射和总剂量40Gy的WBR，总剂量为30Gy，总剂量为30Gy，WBR为总剂量为40Gy的一部分带有拓扑替康的二线CRT。因此，与观察结果相比，无症状BM患者的这一子集可受益于2.5Gy分数至25Gy总剂量的常用PCI方案。结果，在最初的CRT后未进行脑成像的试验显示OS的合并HR良好。
　　 在招募无BM影像学证据的患者的试验中，出国看病网的结果表明，这些患者从PCI中获益甚微。值得注意的是，尽管这部分患者的合并HR不利，但这些患者实际上具有更长的生存时间。出国看病网在7个试验中检查了患者的中位生存时间。在仅招募ES-SCLC患者的三项试验中，PCT组而非PCI组的中位生存时间如下：分别为11.6vs.13.7、9.6vs.7.9和6.7vs.5.4。在这些试验中，只有日本试验在初次CRT后和入组前进行了脑部MRI检查，并且报告的中位生存时间更长。上述发现得到了ES-SCLC患者PCI的近期回顾性研究的支持。这些最新研究中的大多数患者在PCI前进行了脑部成像，中位生存时间与日本试验的结果相似。具有脑成像的试验中更长的中位生存时间再次证实了这样的假设，即相当一部分患者参加了没有脑成像的试验。因此，为了更准确地分析PCI的疗效，在以后的试验中应考虑使用标准化的颅骨MRI。
　　 除了PCI的功效外，讨论其毒性也至关重要。通常，根据3个月的临界点将PCI的毒性定义为急性和长期。急性毒性通常是管理和主要由脱发，头痛，疲劳，恶心和呕吐。长期后遗症如严重记忆丧失，智力受损甚至痴呆和运动失调已报道在几个研究和归因于PCI。该放射治疗肿瘤组的汇总分析随机试验0212和0214表明，PCI与较高速率的下降有关测试和自我报告的认知功能。另外，许多混杂因素，例如年龄和抗癌药的毒性，可能会增加对PCI神经毒性的耐受性。老年患者和PCI后合并血管合并症的患者发生神经毒性和神经认知功能下降的风险更大。在这项荟萃分析中，由于数据有限，出国看病网无法汇总毒性的发生率。三次试验报告了急性反应，并且在PCI组中所有三个人发现了更多的3级或更严重的不良事件。四个试验报告了与PCI相关的晚期毒性。发现晚期神经系统毒性很少见；在PC1组的七个长期无病生存者中，只有一名患者出现轻度恶化。报告说，脑部CT扫描显示的2年异常率分别为21％和27％。每个测试中显示长期损害的患者比例是实质性的，但在PCI组和观察组中相似。研究组之间在角色运作上无显着差异，认知功能或情绪功能。在美国，对护理模式的分析报告高度遵守准则。几乎98％的放射肿瘤学家建议ES-SCLC患者采用PCI。考虑到毒性风险增加以及PCI的广泛实施，对PCI进行严格的重新评估对于确定SCLC患者的适当治疗迫在眉睫。将来需要更多的针对后期毒性分析的临床试验。
　　 几个系统评价和荟萃分析关于PCI用于SCLC生存预后的作用已经公布。与早期的荟萃分析相比，出国看病网设定更加严格的入选标准和排除审判没有报告PCI。此外，出国看病网在分析中还包括了一些近期试验。今年发表了有关该主题的两项荟萃分析。专注于PCI在ES-SCLC患者中的作用。他们的研究目的是进行系统的回顾和荟萃分析，以确定PCI在接受PCI的ES-SCLC患者中的作用。分析了没有PCI的p期I期患者的BM风险，他们仅汇总了回顾性研究，这些研究没有随机试验那么令人信服。本荟萃分析有几个值得考虑的局限性。首先，无法充分解释OS荟萃分析中显着的统计异质性。出国看病网无法解释为什么降低的BM伴随着不利的OS结果。其次，该荟萃分析无法解决长期的神经毒性问题，因为仅在两项试验中进行了神经心理学评估。最后，出国看病网不排除个别研究存在偏见的风险，因为纳入的文章数少于10。
　　 总体而言，出国看病网的荟萃分析显示，与观察相比，PCI可改善OSLC并显着降低SCLC中BM的发生率。然而，对于通过脑部成像确认没有BM的患者，考虑到患者的安全性，没有足够的证据将PCI纳入临床实践。有必要进行进一步的RCT，以通过对比增强颅MRI来验证PCI在筛查的SCLC患者中的作用。