肺癌进行的新型无创早期检测

　　肺癌是被诊断出的第三大最常见的癌症，但是死亡率却高于乳腺癌，前列腺癌和结肠癌的总和。此外，由于一半以上的患者被诊断出患有局部晚期或转移性疾病，尽管治疗有所进步，但目前肺癌的长期生存率仍然很低。因此，人们正在做出巨大的努力来使肺癌的筛查和早期诊断成为可能，以便及早治疗并提高生存率。当前推荐的肺癌筛查和早期诊断方法是高危人群的胸部低剂量计算机断层扫描。使用低剂量计算机断层扫描进行扫描可使该高危人群的死亡率降低20％。然而，低剂量计算机断层扫描筛选有很大的局限性，包括辐射暴露，高的假阳性率，以及过度诊断。这些建议未考虑其他高危人群，例如患有慢性阻塞性肺疾病的患者，其中每年约有2.2％的人会罹患肺癌。实际上，迫切需要高精度的其他非侵入性诊断方法或生物标记物，这些方法或方法可能会促进早期发现肺癌，从而导致更有效的治疗干预和更高的治愈率。
　　 液体活检是用于非侵入性检测癌症使用的体液，主要血液样品。一些研究包括定量分析，以研究循环的无细胞肿瘤DNA或非编码RNA在肺癌诊断中的作用。一些方法利用机器来协助诊断过程，从液体活检得到的协变量进行分类。仍然存在许多挑战在该方法中，包括在血液中分泌肿瘤成分的低频，它们的短半衰期，细胞或DNA片段化，在肿瘤细胞突变高变化和无能，以确定肿瘤来源。重要的是，目前的方法检测恶性肿瘤主要在他们的高级阶段，其中治疗是相当少。相比之下，本研究中提供的液体免疫活检诊断平台可以进行“功能性”测试，从而确定各种抗原和促有丝分裂刺激剂的不同代谢活性谱，从而使出国看病服务机构能够在早期阶段检测出肺癌。
　　 与正常分化的细胞相比，癌细胞主要依靠有氧糖酵解，而不是线粒体氧化磷酸化，这种现象在近一个世纪前就被发现，被称为“沃堡效应”。大约60年后，在免疫系统中也发现了类似的范例。幼稚T细胞使用用于细胞维持大多线粒体氧化磷酸化工艺，活化的T细胞经历从线粒体氧化磷酸化代谢开关有氧糖酵解。这种代谢转换不仅对于活化的T细胞的增殖至关重要，而且对于正确获得效应子功能也是必不可少的。在两个单核细胞和B细胞中观察到活化期间从呼吸的类似切换到有氧糖酵解，其特征在于降低耗氧量。一个重要发现是T细胞的代谢直接影响细胞程序性死亡1的表达，细胞程序性死亡1是T细胞功能的负调节剂。而且，T细胞代谢在免疫疗法中具有重要意义，其依赖于代谢谱修饰以改善效应子功能。例如，通过抑制T细胞的受体细胞程序性死亡1接收信号的T细胞的糖酵解作用减弱，脂肪酸β-氧化作用增强，从而抑制了其效应子功能，同时延长了寿命。先前的研究已显示在免疫细胞在某些疾病和变化之间的联系，这是观察到的体外免疫细胞。此外，研究表明，各种疾病和生理状况会导致每种疾病的免疫细胞代谢谱发生特定变化。
　　 除了保护宿主免受病毒诱导的肿瘤侵袭和消除病原体以有效解决炎症和预防潜在的肿瘤发生外，免疫系统还根据其肿瘤特异性抗原的表达在特异性识别和消除癌细胞中起关键作用。或通过健康组织的细胞应力将分子排泄出去，然后再对宿主造成伤害的过程，通常称为肿瘤免疫监视。免疫系统具有特异性地识别和破坏肿瘤细胞的能力的想法前就强调了一个多世纪。尽管有免疫监视机制，但即使存在功能正常的免疫系统，也会发生肿瘤，因此，最近适应的肿瘤“免疫编辑”概念更好地描述了免疫系统在肿瘤发展过程中的作用，该过程包括三个阶段：消除，平衡和逃逸。当所有肿瘤细胞被根除时，消除阶段可以完成，或者当肿瘤细胞被部分消除时，消除阶段可以不完全。在后一种情况下，免疫系统与正在发展的肿瘤之间处于平衡状态，该状态保持休眠状态或继续积累其他DNA突变。免疫系统在此阶段的作用可能足以控制肿瘤的进展，但如果不能完全消除肿瘤，则该过程会导致耐药性肿瘤细胞变异，从而导致逃逸阶段，其中免疫系统无法控制肿瘤的生长。在免疫编辑过程的所有阶段中，免疫系统都会持续深入参与，因此不同于健康的活动。
　　 基于这些关键发现，出国看病服务机构最初假设，由于癌症的存在，人体生理功能的变化最终可能会反映在外周血单个核细胞对各种抗原和促有丝分裂刺激剂的不同代谢活性谱中。代谢活性谱的测量是通过监测和提取累积的酸化作用来进行的，该酸化作用是通过代理检测荧光在细胞外环境中的酸碱度变化来提取的。在肺癌和控制之间的酸化率将得到的检测到的差异的样品可最终在外周血单个核细胞中的亚群和患病率中体现。在这项工作中，出国看病服务机构介绍了使用液体免疫活检进行肺癌检测的首次诊断准确性研究的结果。
　　 液体免疫活检是一项新颖的功能测试，可测量外周血单个核细胞外环境的相对酸化水平，揭示免疫系统细胞的代谢活性谱作为疾病状况的指标。由于免疫系统非常敏感，因此有望适合早期癌症检测。
　　 一般情况下，正常的分化的细胞的代谢活性涉及主要线粒体氧化磷酸化，而癌细胞主要依赖于有氧糖酵解。有趣的是，类似的效果也被用在免疫系统，其中激活的发现效应T细胞经历从线粒体氧化磷酸化代谢开关有氧糖酵解，这是它们的适当的采集的效应子功能必需的，除了它们的增殖。免疫系统在特异性识别和消除癌细胞中起着至关重要的作用，这一过程被称为肿瘤免疫监视，该过程尤其基于肿瘤特异性抗原的表达。最近，肿瘤的“免疫编辑”的概念被改编，以更好地描述肿瘤发展过程中的免疫系统的作用，包括三个阶段：消除，平衡和逃逸。免疫系统持续参与该过程的所有阶段，以响应肿瘤的发展，这与非癌活动不同。基于这些重要的发现，出国看病服务机构的结论是肺癌和对照样品之间所产生的检测到的差异，在本研究中提供一种新颖的诊断模型的开发利用。
　　 首先分析原始代谢活性谱测试数据以提取有意义的分类器特征，然后将其用作机器学习诊断预测模型的输入参数。出国看病服务机构提出诊断模型的20倍交叉验证结果，分别显示出91％和80％的高灵敏度和特异性。使用10倍和5倍交叉验证程序进行的进一步更严格的检查，这表明所提出的诊断模型具有可行性。
　　 该诊断模型显示出不同癌症阶段在统计学上的统一敏感性，表明使用出国看病服务机构的液体免疫活检方法可以早期发现。这对诊断具有重要的意义，因为肺癌的生存在很大程度上直接取决于诊断阶段。而且，被测受试者中慢性阻塞性肺疾病合并症的存在无论在敏感性还是特异性上均不影响诊断结果，表明该模型的结果不受这些病理条件的影响。慢性阻塞性肺疾病使肺癌发生的风险增加五倍，因此，能够在这种高风险人群中检测出肺癌可能会对患者的生存产生重大影响。最后，显示该测试不受测试对象吸烟习惯的影响，在吸烟和不吸烟亚人群中产生相似的结果。
　　 当前的液体免疫活检测试的一个当前局限性是无法检测被测肺癌的类型。没有独立的测试组是该研究的明显缺点，并且正在计划进行前瞻性验证研究以进一步验证诊断预测模型。
　　 出国看病服务机构开创性的新型液体免疫活检诊断方法最初旨在检测到肺中的结节后协助癌症诊断。它也可能被用作针对高危人群的筛查测试。出国看病服务机构将这种方法的好处视为一种诊断工具，其中阴性结果将导致监视影像并避免不必要的侵入性手术，而阳性结果将导致早期的挽救生命的干预措施。出国看病服务机构假设液体免疫活检方法将来可能会有助于监测对免疫治疗程序的免疫反应，因为代谢活性谱应该反映出预期的增强的免疫反应。
　　 出国看病服务机构相信，液体免疫活检将能够检测除肺癌以外的疾病。使用乳房特异性代谢活性谱测试设计的初步结果显示，乳腺癌和对照对象之间存在良好的区别，同时观察到癌症与其他良性乳腺疾病之间存在明显差异。根据疾病的不同使用多种兴奋剂，再结合复杂的机器学习方法来推断代谢活性谱，则具有检测各种疾病的巨大潜力。在当前的工作中，出国看病服务机构证明了准确，无创的诊断工具可以早期检测肺癌的能力。