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非小细胞肺癌淋巴结微转移 |
非小细胞肺癌约占肺癌的80%,随着现代医疗技术的迅速发展,晚期非小细胞肺癌的5年生存率仍旧无法突破20%。即使是肿瘤完整切除的I期非小细胞肺癌患者,术后复发或转移的几率仍然高达25%-30%,这些患者有可能早期就发生了淋巴结微转移。微转移已成为现代医学研究的热点之一。近几年,随着分子生物学技术的空前进展,对微转移的研究进入了分子水平,这使得更快、更精确地检测微转移成为可能。
肿瘤的微转移,又称隐匿性转移,即癌细胞扩散至全身各个组织、器官,但尚未形成显性的肿瘤结节,也未产生临床症状。在临床上,常规病理方法或计算机断层扫描等影像学检查经常用于检测肿瘤转移,但却无法检测出骨髓、外周血、淋巴结中的微转移。
在淋巴结中检测到单个肿瘤细胞或细胞簇的最大直径小于0.2毫米即淋巴结微转移。这就为肺癌的术后复发提供了一种新的解释。由于评估术中清除淋巴结的技术的限制,如被正常细胞掩盖,小簇的肿瘤细胞容易被遗漏。因此,需要运用分子生物学技术进行更加完善的检测。
海外医疗服务机构研究发现,检测微转移的最常用方法有聚合酶链式反应和免疫组织化学染色。①聚合酶链式反应可作为检测淋巴结微转移的标准方法之一。聚合酶链式反应是大量扩增微量目的DNA片段的方法。它具有高度特异性、敏感性、高产率、可重复性等优点,因此在分子生物学研究中,聚合酶链式反应迅速地得到了广泛的应用。逆转录聚合酶链反应是目前较为常用的检测方法。聚合酶链式反应是目前分析已知序列的RNA以及获取目的基因的最有效方法之一。聚合酶链式反应技术检测肿瘤细胞的灵敏度可高达10的五次方。但其缺点是RNA在外周环境中易被污染,因而可能会产生一定的误差。聚合酶链式反应常用的标记物有肺组织特异性蛋白、粘蛋白-1和端粒酶逆转录酶等。②免疫组织化学染色是检测淋巴结微转移的经典方法,因其方法相对简便、精确度高的优点受到了广泛应用,但是缺点是特异性较低。免疫组织化学染色是基于抗原抗体反应的检测方法,使用标记的抗体在组织或细胞对目标抗原进行定位、定性、定量检测。随着癌症研究所的先导研究,运用免疫组织化学染色检测微转移开始兴起,在肺癌领域也有大量研究。免疫组织化学染色常用的标记物有细胞角蛋白、细胞角蛋白抗体。细胞角蛋白广泛分布于上皮细胞源性肿瘤,因而细胞角蛋白抗体可检测不同类型癌症的隐匿性转移。然而,细胞角蛋白不仅表达于肿瘤细胞,而且在正常上皮细胞也有表达,这就意味着在非肿瘤细胞中可能会出现假阳性。专家选取了235例I期肺腺癌患者,作标记物,通过免疫组织化学染色进行研究,结果有35例患者有淋巴结微转移。③此外,尚有流式细胞技术蛋白免疫印迹等检测方法。
专家选取54例常规病理检查I期非小细胞肺癌患者108枚淋巴结和10例肺良性病变患者20枚淋巴结进行免疫组织化学染色染色检测葡萄糖调节蛋白,结果葡萄糖调节蛋白阳性率分别为20.4%和0,说明葡萄糖调节蛋白与淋巴结微转移有一定的相关性。有研究指出在无淋巴结转移的患者中,表达阳性组淋巴结微转移检出率比阴性组高,是发生淋巴结微转移的因素之一。上皮钙粘蛋白具有抑制转移的作用,上皮钙粘蛋白低表达有可能是发生微转移的因素之一。研究认为血管内皮生长因子C与肿瘤发生淋巴道转移有关。通过实验发现肺癌组织中血管内皮生长因子C的表达明显比正常肺组织中高,并指出发生淋巴结微转移的肺癌组织中血管内皮生长因子C的表达明显比无淋巴结微转移的肺癌组织中高,血管内皮生长因子C可能参与了淋巴结微转移的启动过程通过研究证明血管内皮生长因子C高表达在一定程度上促进了淋巴结微转移的发生。
淋巴结微转移还与肿瘤的大小有关。选取297个临床I期肺癌病例,通过逻辑回归分析指出肿瘤组织直径每增大1厘米,淋巴结微转移的发生概率就增大约3倍。计算机断层扫描是目前诊断肺癌的重要手段之一。一些影像学征象存在时,如淋巴结增大、淋巴结边缘不规则强化、淋巴结中心低密度坏死等,检测出淋巴结微转移的几率更高。
有研究显示,以微乳头成分为主的腺癌类型复发率最高,生存率最低,而淋巴结微转移也在此类型中较多见。根据微乳头状成分比例,将383例腺癌患者分成4组,研究表明,与无微乳头状成分组相比,微乳头状腺癌组的无病生存期和总生存期都更差。此外,尚未有证据显示肺腺癌与肺鳞癌中淋巴结微转移的检出率存在差异。
一些研究表明,淋巴结微转移同样可以作为一个独立的影响因素起指导作用。在非小细胞肺癌中,有淋巴结微转移的患者复发的风险是无淋巴结转移患者的两倍。有数据显示淋巴结微转移患者的5年生存率为39%,总生存率为62%,低于无淋巴结转移患者的80%与88%。
肺肿瘤切除伴纵隔淋巴结清扫术被认为是早期非小细胞肺癌患者的标准治疗方法。I期非小细胞肺癌患者接受淋巴结清扫者相较于未清扫淋巴结者有着更高的总生存期和无病生存期。但是,完整清除纵隔淋巴结是否能提高生存率仍然存在争议。淋巴结的清扫方式目前有3种,包括系统性淋巴结清扫、淋巴结采样和肺叶特异性淋巴结清扫。
淋巴结的检测方法决定了癌症病理分期的质量,特异性淋巴结清扫能够较为精确地为术后分期提供依据。特异性淋巴结清扫本身是否能够提高生存率存在争议,有研究认为特异性淋巴结清扫仅对分期有作用,而对患者术后的生存期并无太大的作用。但是有学者通过实验确认特异性淋巴结清扫降低了局部复发的几率。淋巴结微转移的发生是其中一种原因,有理由推测,特异性淋巴结清扫能清除隐匿性微转移,从而阻止局部复发和远处转移。
两种淋巴结清扫方式可根据术中检测是否有淋巴结微转移来选择,依照淋巴引流规律,区域淋巴结微转移阳性时可采用特异性淋巴结清扫,而淋巴结微转移阴性时则可采用特异性淋巴结清扫,再一次证明检测淋巴结微转移的重要性。研究发现右肺下叶的淋巴结N2转移率最高,而特异性淋巴结清扫可有效规避微转移及跳跃转移。据研究报道,术中清扫更多的淋巴结,对患者的预后更有利。淋巴结微转移在清扫淋巴结多的病例中检出率更高。因此,行亚肺叶切除术或肺叶切除术者可适当增加淋巴结清扫数目。肿瘤的分期越晚,发生淋巴结微转移的几率越高,术后复发的几率也增高。目前的常规病理分期并未将淋巴结微转移考虑在内,对患者的疾病情况无法作出更精确地反映。但淋巴结微转移是否应作为病理分期的参考因素,目前尚未有定论。而淋巴结微转移的检出率较低。
疾病累及淋巴结是影响生存率、无病生存期、复发率的因素之一。通过分析发现,大量研究证明淋巴结微转移对非小细胞肺癌患者的预后会产生不利影响,仅有少数研究认为两者关系不明确。可见,目前的观点倾向于淋巴结微转移是发生不良预后的原因之一。
目前的临床实践证明,淋巴结微转移的临床重要性尚未得到充分重视,是否需要将淋巴结微转移作为肺癌临床分期的一个因素,有待进一步研究。标记物的种类繁多,但尚未有公认的理想标记物,因此,未来研究的一个重要方向就是发现一种敏感性、特异性高的分子标记物。提高淋巴结微转移的检测水平,对肿瘤分期、指导临床治疗和评估预后有重要作用。对于检测出淋巴结微转移的患者的下一步治疗有待讨论,存在淋巴结微转移的患者是否应在术后进行辅助化疗及化疗后是否对患者有益尚无定论。淋巴结微转移对预后的影响尚存在争议。术中冰冻病理对微转移检测的作用尚未有结论。行肺叶切除术和亚肺叶切除术对术后病理提示存在淋巴结微转移肺癌治疗效果有待对比研究。淋巴结微转移对各病理类型肺癌产生的作用是否相似尚不明确。淋巴结微转移的出现是否遵循肺叶特异性淋巴引流规律,及其带来的对选择手术方式的影响尚有待更多研究成果。
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