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铁与肺癌的关系研究 |
铁是人体中必不可少的微量元素,铁的缺乏或过量会引起多种生物过程。铁失调与包括肺癌在内的几种恶性肿瘤的发生和发展密切相关。越来越多的证据表明铁在肺癌中的作用尤其重要。此外,铁在多种细胞死亡形式中扮演着重要角色,这对于开发潜在的肺癌治疗策略非常重要。在这里,出国看病服务机构回顾了铁的功能和特征以及肺癌的新治疗方法。
铁代谢与功能
饮食中的铁主要是三价铁,其还原为亚铁,并通过十二指肠细胞色素b和肠上的二价金属转运蛋白1等还原酶的协同作用吸收到细胞中。上皮细胞。吸收的Fe 2+通过基底外侧表面上的铁转运蛋白从肠上皮细胞排出,氧化酶肝素将其氧化成Fe 3+,Fe 3+与运铁蛋白结合并转运到各种组织和器官。循环中的TF-Fe 3+通过运铁蛋白受体1吸收到细胞中。Fe 3+在内体中释放,还原为Fe 2+通过前列腺3的六跨膜上皮抗原,并通过DMT1转移到细胞质中。细胞质中的Fe 2+被称为不稳定铁池,具有代谢活性,并在多种生物学功能中起作用。过量的铁可以储存在铁蛋白中,也可以通过铁转运蛋白从细胞中排出,在那里铁被氧化成Fe 3+并与血流中的TF结合。
过量的全身铁诱导肝脏铁调素的分泌。铁调素与铁转运蛋白结合并触发其降解,从而降低铁从细胞中的流出。相反,当全身铁水平低时,铁调素分泌减少,铁外排增加。细胞铁稳态主要在转录后调节。铁反应性元素结合蛋白与mRNA的5'或3'非翻译区中的铁反应性元素结合。因此,控制了相应的蛋白质合成。铁的输入,铁的存储和铁的输出所涉及的蛋白质以这种方式受到调节。
铁是许多蛋白质和酶活性的必需微量元素。含铁蛋白对于多种生物过程至关重要,包括细胞呼吸,氧气感应,氧气运输和代谢,能量代谢,DNA合成和修复以及信号传导。另外,铁通过芬顿反应增加了细胞内活性氧的生成,芬顿反应是亚铁和过氧化氢之间的化学反应,产生羟基自由基。通过芬顿反应产生的三价铁可被细胞呼吸的副产物超氧化物还原为亚铁,并进行进一步的芬顿反应。铁还可以催化脂质ROS的形成。ROS的产生与癌症的发生和发展以及多种细胞死亡形式密切相关。
铁在肺癌中的影响
先前的研究报道,铁失调与肺癌的发生和发展密切相关。系统性铁失调在癌症患者中很常见。据报道,白细胞介素6在肺癌患者中升高,并与肺致癌作用和患者生存不良有关,可以上调肝素,减少铁从细胞中流出并诱发与癌症相关的贫血。IL-6对铁的限制可能诱导细胞内铁的积累。这种积累经常通过铁代谢的改变而在癌细胞中发生,包括增加铁的输入和存储,减少铁的输出或两者。据报道,分别在88%和62%的NSCLC患者中TFR1和铁蛋白的表达升高。在这两个NSCLC和SCLC患者。EGFR的体细胞突变经常发生在NSCLC中。最近有报道称,EGFR通过TFR1的重新分布来调节铁稳态,从而增加细胞铁的进口并促进肺癌的发展。EGFR激活与NSCLC中膜TFR1表达和铁水平呈正相关。除了通过TF-TFR1导入细胞铁外,还有一种由脂蛋白2介导的铁摄取的替代机制。LCN2与哺乳动物铁载体形成复合物,并与其受体结合,将铁传递到细胞中。据报道,LCN2表达在NSCLC中显着增加,可能被用作早期肺癌发生的潜在生物标志物。另外,LCN2与肺癌的放射线耐药有关。
在铁和肺癌风险的流行病学研究中存在一些争议。Chen等。显示血清铁水平与肺癌风险无显着相关性。Muka等。表明高铁摄入与降低肺癌风险有关。相反,许多流行病学研究表明,高铁饮食明显增加了患肺癌的风险。这些分歧可能归因于肺癌的不同人群和不同的临床阶段。如前所述,细胞内铁在肺癌中蓄积。但是,这并不排除肺癌晚期阶段的全身铁减少。所有这些因素都可能影响对铁与肺癌风险之间关系的分析。将来应评估肺癌早期阶段的铁水平和铁相关参数。与大多数流行病学数据一致,许多实验研究发现铁与癌症之间有着密切的联系。据报道,高铁饮食促进自发结肠肿瘤发生和小鼠乳腺肿瘤的生长。相反,低铁饮食会降低小鼠的肿瘤生长。铁螯合剂抑制人肺肿瘤异种移植。此外,低铁饮食或铁螯合剂的使用可保护香烟烟雾诱发的慢性阻塞性肺疾病,这与肺癌的发生率相比普通人群高4.5倍。
一些机制研究揭示了铁与肺癌之间的关系。据报道,铁通过人类肺癌细胞中的ROS生成诱导癌症干细胞和侵袭性表型。沉等。发现铁过量相关的肿瘤发生可能归因于血红素-p53相互作用。铁多卟啉血红素与p53结合,触发核输出和胞质降解,促进肿瘤发生。我们的小组发现铁可通过GP130 / STAT3信号促进肺癌发生。铁促进细胞周期蛋白依赖性激酶1的活性并触发4E-BP1磷酸化,从而促进GP130帽依赖性翻译和下游STAT3信号的激活。此外,Fe 2+不稳定的铁池中的铁被转运到线粒体中,并参与铁硫簇的生物合成,铁硫簇对于多种蛋白质的活性至关重要。最近有报道说,铁硫簇生物合成酶NFS1对肺肿瘤的生长和存活特别重要。与大多数组织中典型的3–8%的氧气浓度相比,肺部肿瘤的氧气浓度更高,这会触发铁硫簇的降解并增加对其生物合成的需求。NFS1在肺部肿瘤中的抑制作用会抑制细胞增殖,因为生物合成机制无法满足氧介导的铁硫簇损伤所引起的需求增加。另外,据报道胞质铁硫组装也与肺肿瘤发生有关。胞质铁硫组装途径的抑制降低了DNA修复酶的活性,降低了DNA修复能力,增加了突变负担,并促进了肺肿瘤的发生。
铁和细胞死亡
铁在多种细胞死亡形式中起着重要作用,包括细胞凋亡,坏死性硬化,肥大症和抗坏血酸介导的死亡。
据报道,由铁螯合剂或IRP2敲低引起的铁剥夺可诱导细胞凋亡。有趣的是,铁过量也会诱导细胞凋亡。铁通过芬顿反应增加ROS的产生;ROS可能通过氧化线粒体中的心磷脂来响应细胞凋亡刺激而释放细胞色素c 。此外,线粒体ROS的产生可能通过caspase激活放大凋亡信号转导。铁还可以通过富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子7介导的Fas选择性剪接来调节外部凋亡途径,Fas是至关重要的死亡受体。过量的铁抑制了SRSF7的活性,通过交替剪接诱导了可溶性和抗凋亡Fas的产生。
坏死病是细胞死亡的一种程序化形式,其特征是细胞肿胀和质膜破裂。多余的铁诱导坏死的。另外,类似于细胞凋亡,也可以通过Fas-FasL结合诱导坏死性坏死,这表明铁还可以通过SRSF7介导的Fas可变剪接调节坏死性坏死。
Ferroptosis是细胞死亡的铁依赖形式由过氧化脂质生成诱导,这可能会被利用来选择性地破坏RAS突变的肿瘤细胞。铁螯合剂DFO引起的细胞内铁耗竭或Fer-1对ROS的抑制作用可以抑制肥大症。相反地,柠檬酸铁铵,氯化铁六水合物,或铁-结合的TF增加细胞内的铁水平和ferroptosis 。研究已经表明,肥大症受氨基酸,脂质代谢和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶的调节。但是,铁在肥大症中的作用和机理尚不清楚。尽管铁可以通过Fenton反应诱导ROS的产生并促进脂质ROS的产生,但通过其他机制增加的ROS的产生却不会引起肥大化。关于铁在肥大症中的作用机理和应用的许多问题仍未得到解答。
抗坏血酸介导的死亡在某些方面类似于铁锈病,包括铁依赖性,ROS的产生,脂质过氧化,胱天蛋白酶的独立性以及自噬的可能参与。因此,铁在抗坏血酸介导的死亡中起着重要作用,类似于铁锈病。然而,抗坏血酸介导的死亡仍然与肥大症不同,因为选择性的铁酸盐增生抑制剂不能抑制抗坏血酸介导的死亡。
铁与肺癌的治疗
根据铁在肺癌中的上述特征以及铁与不同形式的细胞死亡之间的关系,可以想到主要有三种与铁有关的肿瘤治疗策略:铁缺乏,铁超载和铁稳态。
铁是必需的微量元素,铁的缺乏会诱导细胞凋亡。然而,据报道,铁螯合剂不能有效治疗多种类型的肿瘤,尤其是实体瘤。在12例晚期非小细胞肺癌的队列中,所述铁螯合剂是triapine与吉西他滨,DNA合成抑制剂,或患者的在先暴露,以吉西他滨。这些临床数据与显示低铁饮食或铁螯合剂抑制肿瘤的实验数据不一致,尽管原因尚不清楚。
癌症的另一种治疗策略涉及铁水平升高或铁依赖性细胞毒性。药理抗坏血酸通过铁依赖性机制诱导细胞死亡,单独或与治疗联合使用在临床上是有效的。此外,抗坏血酸会增加NSCLC的放射敏感性。另外,许多研究都在寻找合适的药物来诱导ferroptosis用于癌症治疗。由于它们的药理特性,最常研究的促肥大症诱导剂,Eaststin和RSL3不适合用于癌症治疗。几种FDA批准的药物已显示出可诱发肥大症,包括索拉非尼,柳氮磺吡啶和青蒿琥酯,,,,。FDA批准的纳米颗粒不仅用于人类癌症诊断,而且还通过诱导肥大病 选择性杀死癌细胞。阿魏酸纳米颗粒可以通过诱导肿瘤组织中的促炎性巨噬细胞极化来抑制肿瘤的生长。但是,需要进一步的研究来验证这些促铁过氧化物诱导剂的临床实用性。
铁失调与几种恶性肿瘤的发生和发展密切相关。考虑在许多类型的肿瘤中的表达升高TF及其受体TFR1的,一些研究中使用TF抗体或TF-缀合化学治疗药物用于癌症治疗。然而,这些研究尚未发现有效的临床治疗策略。据报道,化学疗法会增加血清铁水平,这与化疗引起的恶心和呕吐有关。铁螯合可能是正在接受化疗的患者的一种新型止吐药。此外,据报道,miR-20通过调节铁转运蛋白表达,诱导细胞内铁蓄积和促进增殖来减少铁的输出。关于铁代谢在肺癌中的作用机理和应用的进一步研究仍有待发展。
前景和未来方向
肺癌是第二大最常见的癌症,并且是全世界男性和女性癌症相关死亡率的主要原因。铁是人体必需的微量元素,是许多蛋白质和酶的活性所必需的。铁失调与包括肺癌在内的几种恶性肿瘤的发生和发展密切相关。越来越多的证据表明铁在肺癌中具有特别重要的作用。此外,铁在多种细胞死亡形式中扮演着重要角色,这对于开发潜在的肺癌治疗策略非常重要。但是,关于铁在肺癌中的作用和应用的研究很少,许多问题仍未得到解答。
肺中的氧气浓度比其他组织高得多,这会导致铁硫簇更快地降解。肿瘤细胞的多种基本功能需要足够的铁硫簇。因此,与其他组织的肿瘤相比,肺肿瘤可能需要更多的铁硫簇。铁-硫簇生物合成酶NFS1在肺肿瘤中经历阳性选择,铁-硫簇不足会通过激活铁饥饿反应而增加肺肿瘤的肥大病敏感性。因此,有关铁硫团簇生物合成和铁肥大病的进一步研究将为肺癌治疗的发展提供一条新途径。
铁螯合剂剥夺铁可以在体外,体内和临床前研究中抑制肿瘤。但是,临床数据表明,铁螯合剂在包括肺癌在内的许多类型的癌症中均无效。这可能是由于铁螯合剂对实体瘤的药代动力学作用有限,并且可能与晚期NSCLC组织中的氧气浓度降低有关。因此,我们不能排除铁螯合剂可能对早期肺癌患者产生治疗作用的可能性。
KRAS突变在肺癌中经常发生,尝试将KRAS靶向用于临床获益并未成功。在研究致癌的RAS选择性致死性小分子药物中,首先提出了铁定病。抗坏血酸介导的细胞死亡和肥大症可能都有望成为KRAS突变型肺癌的抗癌疗法。我们相信,随着与铁相关的肺癌研究的不断出现,其应用潜力是无限的。 |
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