特发性肺纤维化和肺癌

　　特发性肺纤维化是一种原因不明的慢性进行性纤维化间质性肺炎，主要发生于老年人。特发性肺纤维化与局限于肺的普通间质性肺炎的组织病理学或放射学模式有关。特发性肺纤维化的病程是可变的，并且有些不可预测，但是，从诊断开始出现症状后，病程发展到末期呼吸功能不全和死亡。肺部和肺外合并症，例如肺癌，通常与特发性肺纤维化相关，从而改变疾病进程和死亡率。早在1965年就提出了肺纤维化与肺癌之间的联系并基于将两种疾病联系在一起的多种常见的遗传，分子和细胞过程，并可能使患者容易患特发性肺纤维化和肺癌。
　　 就其本身而言，肺纤维化是一种用于开发肺癌发生。此外，年龄大，男性，吸烟史，并且共存肺气肿也有助于特发性肺纤维化患者开发肺癌较强的风险因素。
　　 在一般人群中，肺癌的主要类型是非小细胞肺癌。同样，非小细胞肺癌肺癌是肺癌-特发性肺纤维化患者中肺癌的主要类型。此外，腺癌是普通人群中最常见的组织学非小细胞肺癌亚型。然而，在过去的几年中，特发性肺纤维化中最常见的肺癌组织学亚型引起争议。最近，大多数的研究已经表明，鳞状细胞癌是最常见的类型在特发性肺纤维化患者肺癌，而腺癌是第二个最频繁的。此外，大细胞癌和小细胞肺癌的一些情况下分离也有报道。PF的特征是肌纤维母细胞过多，在纤维化肺中被持续激活。活化的成肌纤维细胞呈星状或纺锤形，其特征是分泌细胞外基质成分，例如I型胶原，并形成收缩装置，如平滑肌肌动蛋白微丝。在特发性肺纤维化肺中，成肌纤维细胞具有异质表型。经典的概念是组织损伤会诱导驻留的成纤维细胞活化，从而增殖并表达纤维成分。一个现代的理论是转化生长因子）诱导上皮至间质细胞转化存在该组织损伤。详细地说，是伤口愈合的不减形式，其中II型肺泡细胞的一部分可以用作增加等肌纤维母细胞，最终导致器官的破坏，如果主引发伤口愈合的炎性损害并未消除或减弱。肌成纤维细胞活化的另一个当代理论是，来自骨髓起源循环纤维细胞是间充质祖细胞，其产品和外渗到组织损伤，并分化的位点引入肌成纤维细胞样表型。肺动脉内皮细胞到间充质转换已被建议作为肌成纤维细胞潜在地导致肺纤维化和肺动脉高压的另一个来源，并且通常与特发性肺纤维化，这预示着预后不良相关。最后，有一些考虑胸膜间皮细胞或周细胞肺如特发性肺纤维化肺成肌纤维细胞的来源显著两个新兴理论。
　　 肺癌与肺纤维化相关的常见细胞过程包括.多个。越来越多的证据表明增强的内质网应激在特发性肺纤维化了突出的作用，导致解折叠蛋白应答。这种反应机制激活了生化途径，以满足蛋白质折叠的需求。但是，如果这不再可行，则末端会引导肺泡上皮细胞凋亡。与此相反，肌纤维母细胞特发性肺纤维化和癌细胞凋亡逃逸。关于ER应激的在肿瘤发生中的作用，它是有争议的，然而，最近的证据表明，内质网应激可以衰减衰老和肿瘤发生促进 。
　　 尽管升高的应激，有证据表明，自噬是在特发性肺纤维化缺陷，这促进了肺成纤维细胞分化为成肌纤维通过过度生成 和成纤维细胞的抗细胞凋亡。在肺癌中，自噬起着一把双刃剑的作用，因为它可以在有限的情况下抑制肿瘤发生，同时在大多数其他情况下也可以促进肿瘤的发生。实际上，已经观察到自噬可以促进或抑制相同肿瘤细胞群内不同细胞环境下的细胞凋亡。因此，癌症中自噬的靶向治疗有时被认为是有争议的。
　　 证据强烈支持特发性肺纤维化中增殖信号通路的持续激活。实际上，成肌纤维细胞通过自身分泌因子来维持自身的生长，并部分丧失其产生抗纤维化前列腺素的能力。此外，它们显示出缺乏响应而抑制活性，以及其他抗增殖信号。最近，血小板衍生生长因子，血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子的受体也与肺成纤维细胞的持续增殖信号有关。然而，这种持续活化不明确与异常成纤维细胞增殖的体内[连接和过度成纤维细胞增殖的如特发性肺纤维化的致病机制中的作用尚不清楚。相比之下，癌细胞的异常增殖和持续的增殖信号已被描述为“可以说是癌细胞的最基本特征” 。
　　 连接蛋白形成的细胞间通道对于同步细胞增殖和组织修复至关重要。特别地，连接蛋白43的表达被认为在成纤维细胞与成纤维细胞的沟通中至关重要。在特发性肺纤维化成纤维细胞中，蛋白43表达被强烈下调，导致增殖控制丧失。同样，来自小鼠和人类肺癌的癌细胞系水平低或缺乏蛋白43表达 ，这导致细胞间通讯减少。这可能解释了细胞从接触抑制控制中的释放以及这种疾病的特征，即不受控制的增殖。
　　 对人类特发性肺纤维化和博莱霉素损伤的小鼠模型的肺细胞类型的分析表明，成纤维细胞和上皮细胞具有衰老特性。衰老似乎是中央表型，通过增加基于生长因子，细胞因子，趋化因子和基质金属蛋白酶的复杂衰老相关分泌表型的产生，以及特发性肺纤维化成纤维细胞的获得性凋亡抗性，来促进肺纤维化。。但是，细胞衰老的治疗方法在癌症中存在争议。一方面，细胞衰老可能会限制细胞的复制能力，并最终阻止其在恶性肿瘤不同阶段的增殖，同时为肿瘤的扩展提供保护性屏障。另一方面，有人提出衰老的成纤维细胞可能通过分泌基于某些基质金属蛋白酶，生长因子和细胞因子来促进肿瘤进展。
　　 特发性肺纤维化肺成纤维细胞通过它们经由金属蛋白酶[的作用以侵入通过基底膜的能力，其特征在于。此特征也是癌症的重要标志。不像由于其获得进一步的侵袭机制而可以在远距离传播的癌症，纤维化肺成纤维细胞仅限于局部侵袭。癌细胞渗入周围组织的能力严格相关的层粘连蛋白的表达，热休克蛋白以及肌成束蛋白。有趣的是，在特发性肺纤维化中，已显示成纤维细胞灶周围的细支气管基底细胞表达大量这些蛋白质，从而诱导细胞运动和成肌纤维细胞的侵袭性。因此，靶向这些分子可能是抑制肺癌-特发性肺纤维化患者肌成纤维细胞组织浸润的可行策略。
　　 炎症在特发性肺纤维化中的作用引起争议，尽管有证据表明存在与纤维化相关的巨噬细胞交替激活的主要表型。M2巨噬细胞可以被认为是与肺纤维化相关的肺癌发生过程中的关键效应物。
　　 肺癌细胞频繁并发改变肺癌病程及其导致的死亡率。然而，吡非尼酮是批准用的新药，具有治疗纤维化患者的潜力，可能延长生存时间并降低肺癌的发生率。但是，出国看病服务机构距离实现能够停止疾病进程的有效治疗方法还有一段距离，尽管在大多数患者中，尽管进行了治疗，但疾病进展仍在继续。不过，出国看病服务机构现在对癌症生物学有很多了解。因此，调查特定的癌症药物是否可能发挥有效治疗肺癌患者的有益抗纤维化作用似乎是合理的。此外，迫切需要进行前瞻性研究当前批准的抗纤维化剂作为特发性肺纤维化患者治疗效果的临床试验。