他汀类药物暴露与肺癌生存

　　肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌占肺癌死亡人数的80％以上。到目前为止，根治性切除和放化疗是确诊肺癌患者的标准治疗方法。然而，即使进行了根治性切除，其长期生存率仍不能令人满意，其5年生存率低于50％，2年复发率超过30％。
　　 他汀类药物是抑制剂HMG-CoA还原酶，其现在通常用作血液胆固醇降低剂在预防的，除了它的应用冠状动脉心脏疾病。最近，据报道他汀类药物具有抗发炎，抑制血管生成和免疫调节作用的抗癌作用。
　　 在过去的二十年中，几项观察性研究检查了他汀类药物暴露与肺癌风险和生存之间的关系，结果令人怀疑。尽管许多研究报告了服用他汀类药物的肺癌患者的生存获益，其他几项研究的结果均未发现明显的预后影响。因此，出国看病服务机构进行了详尽的系统综述和荟萃分析，结合证据来评估他汀类药物暴露与肺癌生存之间的关联性摘要危害率。
　　 在涉及99,297名肺癌患者的荟萃分析的基础上，出国看病服务机构发现他汀类药物的暴露可使全因死亡率，肺癌特异性死亡率和复发风险分别降低21％，17％和15％。。通过研究设置、地区、研究中心、样本量和疾病阶段，在亚组分析中保持了生存获益。使用修整和填充方法进行的敏感性分析证实了结果的稳健性。
　　 虽然几乎所有纳入研究均被评定为偏低或中度偏倚风险，但少数评估他汀类药物和肺癌生存结局的研究。尽管如此，对他汀类药物的暴露和其他癌症类型进行的多项荟萃分析也获得了相似的结果。
　　 尚不能完全阐明解释使用他汀类药物的肺癌患者改善生存结果的明确机制。基于在体外研究中，在减少增殖，在用处理的肺癌细胞系中观察到细胞凋亡的迁移和增加辛伐他汀。此外，体内研究发现辛伐他汀治疗后通过使用小鼠模型抑制了肿瘤生长和骨转移。他汀类药物的潜在抗肿瘤机制可能在于通过降低全身性胆固醇来抑制肿瘤细胞的增殖，血管生成和迁移; 通过下调哺乳动物雷帕霉素靶标信号通路诱导细胞凋亡，并刺激抗癌免疫监视和炎症反应。
　　 几项体外研究表明，他汀类药物对表皮生长因子受体介导的信号传导具有重大影响。他汀类药物已经被报道抑制的吉非替尼的电阻突变在非小细胞肺癌。此外，据报道他汀类药物可抑制诱导自磷酸化。吉非替尼和的组合治疗洛伐他汀已经证明在非小细胞肺癌关于细胞凋亡的诱导的协同抑制作用。
　　 由于研究数量有限，出国看病服务机构没有进行荟萃回归分析。但是，亚组分析的结果提供了一些启示。当根据研究设计对研究进行重新分组时，队列研究显示，与病例对照研究相比，合并校正后更为显着。队列研究和病例对照研究之间风险估计的差异归因于某些确定性偏见。根据人群类型进行的亚组分析表明，与医院研究相比，基于人群的研究更有可能产生更好的结果。监视偏差也可以解释这种改进的操作系统优势。
　　 出国看病服务机构还发现，肺癌诊断后接受他汀类药物治疗的研究报告，生存率比诊断前更高。相反，当将当前使用他汀类药物的研究分组时，发现没有明显的生存获益。较早提出的一种解释是，与诊断后的他汀类药物使用者相比，诊断前的他汀类药物使用者更可能是患有心血管疾病或糖尿病的老年患者，主要是超重和吸烟者。个人的这些特征可能部分解释了诊断前他汀类药物使用者比诊断后他汀类药物使用者更短。但是，出国看病服务机构仍然应该谨慎地解释它，对此应该进行进一步的研究。此外，他汀类药物暴露的患者在四期肺癌患者中可能比在混合阶段患者中具有更多的生存获益。
　　 这项研究有几个优点。据出国看病服务机构所知，这是第一个也是最大的荟萃分析，它确定了足够的研究以允许汇总来自99,000名已招募受试者的数据。出国看病服务机构研究的结果仍未证实他汀类药物使用对生存益处的直接因果关系，或者鉴于纳入研究的观察性质，他汀类药物暴露是否可以作为候选预后因素。然而，出国看病服务机构的发现具有重大的临床意义，可以指导肿瘤学家在开始随机临床试验之前，考虑常规放化疗以外的其他有希望的替代药物，如他汀类药物作为辅助治疗药物。此外，根据详细的基线特征，对子集进行了分层分析，以探索主要发现的稳健性以及研究之间的异质性。出国看病服务机构的研究结果在许多其他癌症类型中也得到了综合分析的最好支持。
　　 此外，出国看病服务机构还必须处理荟萃分析的其他一些重要优势。首先，出国看病服务机构在专业的图书管理员的帮助下为每个数据库制定了详尽而同时的搜索策略，这可以最大程度地确定有关此问题的所有相关研究的可能性。其次，出国看病服务机构还判断研究的资格，由两名独立的审稿人进行文献筛选和数据提取，并通过讨论或咨询高级审稿人来解决分歧。第三，将随机效应模型用于合并生存数据，以得出更保守的估计。最后，使用亚组分析，敏感性分析以及修剪和填充方法，使用多种方法来探索研究之间的异质性和组合估计的鲁棒性。
　　 当前的荟萃分析存在一些局限性。首先，由于纳入研究中他汀类药物暴露的定义各不相同，因此应谨慎解释合并的估计数。他汀类药物的使用是根据目前的使用情况，在癌症诊断之前和诊断之后进行定义的；但是，出国看病服务机构注意到，任何接触都与全因死亡率降低有关。其次，研究结果之间存在显着的研究间异质性，但出国看病服务机构试图通过进行亚组分析，敏感性分析或修剪和填充方法来解释这种差异。使用所有这三种方法得出的结果是一致的，并且没有改变统计学意义。第三，由于所有纳入研究均为前瞻性或回顾性观察研究由于存在固有的局限性，出国看病服务机构无法得出他汀类药物暴露与患者生存之间的因果关系。此外，由于所有荟萃分析均基于纳入研究的研究水平数据，因此出国看病服务机构无法获得他汀类药物剂量，持续时间，亚组分析类型的详细信息，应在以后的研究中进一步探讨。此外，尽管较早的涉及普通癌症的荟萃分析包括更详细的结局，如无病生存或无进展生存期，但在出国看病服务机构的研究中，出国看病服务机构几乎无法提取这些结局进行分析。确实，只有少数研究评估了这些结果与相互矛盾的结果。
　　 此外，出国看病服务机构没有搜索可能导致高估治疗效果的未发表的灰色文献。但是，出国看病服务机构有信心获得所有相关同行评审的文献。最后，出国看病服务机构纳入了两项以抽象形式发表的研究，这些研究没有经过同行评审，由于缺乏临床细节，无法充分评估偏倚的风险。
　　 当前的荟萃分析表明，就研究对象而言，他汀类药物的摄入与改善的肺癌生存结果相关。但是，由于可能存在偏差和混淆，因此应谨慎解释这些结果。尽管他汀类药物有一些副作用，例如较高的糖尿病风险，但肝酶增加水平和肌肉相关的症状，这项研究具有重要的临床意义。高血脂水平的成年人越来越普遍，他汀类药物暴露的频率对于肺癌患者也很高。出国看病服务机构认为有必要针对他汀类药物的暴露进一步设计良好的大型前瞻性研究或多中心随机临床试验，以确认这种预后关联并确定潜在的持续时间和剂量反应效应。