非小细胞肺癌术后复发风险

　　肺癌和慢性阻塞性肺病是呼吸系统的常见病和多发病，在世界范围内均是高发病率和高死亡率的疾病。肺癌目前居恶性肿瘤死亡率第一位，肺癌和慢性阻塞性肺病的发病率、住院率、死亡率也呈上升趋势，占当今全球死亡原因的第四位，预计2020年将上升至第三位。过去多年来将肺癌和慢性阻塞性肺病和肺癌作为两个独立的疾病进行研究，近年来流行病学调查发现肺癌和慢性阻塞性肺病患者中肺癌发病率是一般人群的4.5倍，而40%-70%的肺癌患者合并肺癌和慢性阻塞性肺病，两者之间存在一定的关联性。肺癌和慢性阻塞性肺病和肺癌在病因学上具有一些共同的危险因素，如吸烟、男性、高龄、遗传易感性、职业和环境因素等；在发病机制上存在共同的慢性炎症反应、免疫反应等。肺癌和慢性阻塞性肺病患者因反复肺部感染进而导致呼吸系统慢性炎症以及肺功能持续性性下降，合并肺癌和慢性阻塞性肺病的肺癌患者手术风险和术后并发症发生率增加，围手术期易发生肺部感染、肺不张、呼吸衰竭、肺漏气时间延长等。但合并肺癌和慢性阻塞性肺病是否影响肺癌患者术后的远期生存尚不明确，本研究旨在探讨肺癌和慢性阻塞性肺病对非小细胞肺癌完全切除术后复发风险的影响。
　　 出国看病服务机构认为，慢性炎症在肺癌的发生和发展中起到重要作用，肺癌和慢性阻塞性肺病是呼吸系统最常见的慢性炎症性疾病，临床中常见肺癌合并肺癌和慢性阻塞性肺病的患者，因此推测肺癌与肺癌和慢性阻塞性肺病可能存在复杂的内在联系。肺癌和慢性阻塞性肺病和肺癌两者在发病危险因素方面存在重叠，如吸烟和环境因素与两者关系密切。每年约有1.67%的肺癌和慢性阻塞性肺病患者发展成为肺癌，约有20%-30%的肺癌和慢性阻塞性肺病患者死于肺癌。一项纳入3,371例患者的研究结果显示，肺癌和慢性阻塞性肺病患者发生肺癌的危险性是对照组的2.06倍，发生风险随着慢阻肺严重程度加重而显著增高，肺癌和慢性阻塞性肺病是肺癌发病的独立危险因素。国外研究报道，临床上新诊断的肺癌患者进行肺功能测定，可发现40%-70%的肺癌患者同时合并存在肺癌和慢性阻塞性肺病。但由于在第1秒用力呼气容积显著下降前患者一般没有症状，因此在肺癌患者中有72%-93%的肺癌和慢性阻塞性肺病未被诊断。本组患者中符合肺癌和慢性阻塞性肺病诊断标准者占40.8%，有吸烟史者占64.8%，与文献报道一致。因肺叶切除术对肺功能有严格的要求，本组患者肺癌和慢性阻塞性肺病严重程度以轻、中度为主，仅2例重度，无极重度肺癌和慢性阻塞性肺病者。肺癌和慢性阻塞性肺病严重程度与高龄、男性、吸烟、非腺癌有关，本组数据表明第1秒用力呼气容积占预计值百分比与其他肺功能指标用力肺活量、用力肺活量占预计值百分比、第1秒用力呼气容积、第1秒用力呼气容积/用力肺活量占预计值百分比均有相关性，第1秒用力呼气容积占预计值百分比可代表患者肺功能情况，基于第1秒用力呼气容积占预计值百分比值的肺癌和慢性阻塞性肺病严重程度分级可以很好区分不同肺功能状态的非小细胞肺癌。
　　 肺癌和慢性阻塞性肺病严重程度与肺切除术后心肺并发症发生率相关已被大量研究证实，肺功能减退者术后心肺并发症高于肺功能正常者，生存质量较肺功能正常者差。但肺癌和慢性阻塞性肺病对肺癌根治术后远期生存的影响仍存在争议，不同的研究结果甚至相冲突。一些研究认为伴肺癌和慢性阻塞性肺病的非小细胞肺癌预后不佳，专家发现肺气肿是影响非小细胞肺癌患者生存的一个不良预后因素；据报道，合并肺癌和慢性阻塞性肺病的肺癌患者3年生存率仅为单纯肺癌患者的一半；专家报道肺癌和慢性阻塞性肺病是IA期肺癌完全切除术后复发的危险因素，伴肺癌和慢性阻塞性肺病者5年生存率为77.0%，不伴肺癌和慢性阻塞性肺病者5年生存率为91.6%，差异有统计学意义。但与此相反的是，有专家认为伴肺癌和慢性阻塞性肺病的患者生存期更长，而另两个研究却发现是否伴肺癌和慢性阻塞性肺病与非小细胞肺癌的预后并没有相关性。
　　 出现这些差异的原因可能与不同研究的入组标准、样本量、疾病分期、治疗方式等因素不同有关。因此本研究中将观察对象限定为接受胸腔镜肺叶切除术、系统性纵隔淋巴结清扫的I期-IIIa期非小细胞肺癌患者，并未纳入开胸手术及亚肺叶切除、复合肺叶切除或全肺切除者，以减少术式因素的影响。本研究结果表明，随着肺癌和慢性阻塞性肺病严重程度增加，病理分期和术后复发率增加，伴肺癌和慢性阻塞性肺病的非小细胞肺癌患者术后5年无复发生存率显著低于不伴肺癌和慢性阻塞性肺病者。进一步的亚组分析表明，中重度肺癌和慢性阻塞性肺病是造成该结果的主要原因，也是回归多因素分析中独立的预后危险因素，而轻度肺癌和慢性阻塞性肺病并未对无复发生存有显著影响。
　　 肺癌和慢性阻塞性肺病影响非小细胞肺癌预后可能的机制是：在肺癌和慢性阻塞性肺病炎性肺组织中发生的肺癌侵袭性更高，炎性细胞因子、趋化因子产生的活化作用能促进肺癌的发生发展，核因子-B、转录信号转导子与激活子3等炎症反应的关键转录因子与肺癌的发生、转移有关，可以促进肿瘤细胞增殖，参与肿瘤血管的生成，促进上皮-间质细胞转化，进而促进肿瘤侵袭和转移。肺癌和慢性阻塞性肺病患者肺组织中基质金属蛋白酶、细胞黏附因子-1表达增加，引起肺组织破坏和重塑、降解细胞外基质和基底膜，有利于肿瘤的侵袭和转移。
　　 本研究说明合并中重度肺癌和慢性阻塞性肺病是影响非小细胞肺癌患者术后无复发生存的独立危险因素，可结合患者术前肺功能来判断预后，更准确地预测复发风险，为高危患者制定合理的个体化治疗方案。作为回顾性研究，结论是否有普遍意义，有待更多的临床研究进一步验证。并且在将来的基础研究中，可以从慢性炎症出发探讨炎症通路和免疫状态对肺癌的影响，对明确肺癌的发病机制、寻找新的治疗靶点和改善预后有重要意义。