免疫疗法组合治疗实体瘤患者

　　免疫检查点阻断剂可通过增强宿主对肿瘤的免疫反应来促进CD8T细胞介导的癌细胞死亡。然而，固有癌症和宿主因素可以影响和阻碍抗癌免疫应答和仅一部分患者导出与单一药剂抗CTLA-4或抗PD-1抗体的显著临床益处。因此，已经开发了单独的免疫治疗剂或与已知的有效抗癌治疗相结合的组合以改善患者的临床结果。
　　 组合PD-1和CTLA-4检查点抑制剂的基本原理取决于这些药物作用机制的差异。抗CTLA-4抗体通过增强CD28共刺激信号，幼稚T细胞和抗原呈递。PD-L1检查点主要在活化的淋巴细胞和疲惫的T细胞中表达，因此抗PD-1和PD-L1抗体在效应子阶段促进T细胞活化并可以恢复疲惫的T细胞功能。
　　 化学疗法的治疗可以诱导免疫原性细胞死亡，引起炎症和免疫抗肿瘤反应。化学疗法可通过树突状细胞成熟，主要组织相容性复杂分子的上调，T细胞的活化以及调节肿瘤微环境来提示肿瘤抗原的呈递。这也被与抗血管生成剂和靶向治疗。在这篇综述中，我们总结了结合免疫疗法的不同治疗策略，这些策略正在塑造实体瘤患者的癌症治疗方法。
　　 免疫检查点抑制剂包括抗PD-1抗体，抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体。作为单药，抗PD-1和抗PD-L1抗体可有效应对多种癌症。组合的抗CTLA-4和PD-1抗体可诱导更有效的抗肿瘤免疫应答，以增加的毒性的不同癌症类型的成本。
　　 在发现抗CTLA-4和抗PD-1抗体之前，接受化学疗法治疗的转移性黑色素瘤患者的中位生存期为6–9个月。BRAF/MEK抑制剂和免疫疗法的发展已改善了患者的生存结果。与单药易普利姆玛治疗延长的中位总生存期，以10个月，第一次，影响了患者的长期生存，用三年生存率为22％。给予抗PD-1抗体，治疗与在第一线设置nivolumab作为单一疗法也改善OS的后期发展。在易普利姆玛和pembrolizumab的头-头研究中，位OS为显著与pembrolizumab延长，32.7个月15.9个月，易普利姆玛，因此抗PD-1抗体成为过度易普利姆玛的优先选择。
　　 考虑到抗CTLA-4和抗PD-1抗体作为单一药物的功效，这些疗法的结合得到了可靠的科学依据的支持。在临床前研究中，与单独的抗CTLA-4治疗相比，通过效应T细胞肿瘤浸润和IFN-γ表达，在小鼠黑素瘤模型中联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体可实现更高的肿瘤反应。这种组合在CheckMate067试验中得到了临床验证，该试验是一项随机的III期临床试验，该试验分配了转移性黑色素瘤患者接受ipilimumab，nivolumab或ipilimumab与nivolumab的组合治疗。该研究的主要终点是无进展生存期和OS，将ipilimumab-nivolumab或nivolumab方案与ipilimumab治疗进行了比较。该试验并非旨在将伊匹木单抗-尼沃单抗组合与单药尼武单抗进行比较。联合用药的客观缓解率高于尼古鲁单抗和依普利单抗。联合用药组的5年PFS率为36％，nivolumab为29％，ipilimumab为8％。重要的是，联合使用的5年生存率是58％，nivolumab是45％，ipilimumab治疗是19％。但是，这种组合也导致毒性增加，反映为3-4级不良事件的发生率升高。在Ib期临床试验中，还对派姆单抗与ipilimumab联合进行了测试。1年OS率为89％，1年PFS率为69％，ORR为61％。鉴于将ipilimumab与抗PD-1抗体联合使用具有加和作用，因此将nivolumab和ipilimumab联合使用被视为转移性黑色素瘤患者的标准一线治疗选择。但是，在决策时应权衡毒性，因为单药pembrolizumab和nivolumab在这种情况下也有效。
　　 VEGFR抑制剂一直是转移性肾细胞癌患者的主要骨干疗法。Nivolumab首次被批准用于治疗抗REGFR酪氨酸激酶抑制剂进展的晚期RCC患者，因为与依维莫司相比，该药物可提高生存率。此后，已经在第一线研究中开发了三种新的治疗方案：依匹莫单抗和尼古鲁单抗的组合，派姆单抗与VEGFRTKI阿昔替尼和阿伐单抗联合阿西替尼的组合。
　　 CheckMate214是一项随机的III期临床试验，该试验比较了依匹莫单抗和nivolumab与舒尼替尼的组合。在根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟风险评分分类为中危和低危人群的患者中，联合使用的客观缓解率为42％，而舒尼替尼为27％。中位PFS分别为11.6个月和8.4个月，联合用药未达到中位OS，舒尼替尼为26个月。这项研究的最新更新证实了免疫疗法联合治疗对OS的益处，联合治疗的30个月生存率为64％，而舒尼替尼为56％。这项研究导致iplilimumab和nivolumab组合获得FDA和EMA的批准，用于治疗中度和低风险肾细胞癌患者。
　　 错配修复缺陷是由编码MLH1，MSH2，PMS2和MSH6蛋白的基因突变或表观遗传沉默引起的。MMR-D肿瘤修复单碱基插入或缺失的能力较弱，这可由DNA中的微卫星不稳定性证明。微卫星是DNA编码区和非编码区中最多6个碱基的串联重复序列，通常每个个体都可以保留。在MMR-D的背景下，微卫星易于累积突变，从而导致高度的微卫星不稳定性，这是MMR-D的可靠生物标记。导致MSI-H肿瘤的分子改变可能是体细胞的或种系的，并已在不同类型的癌症中得到充分的记录，但最常见于结直肠癌，子宫内膜癌和胃癌。
　　 由于DNA中体细胞突变的积累，MMR-D癌症是高度突变的肿瘤，反映了基因突变。超变被翻译在突变的肽，增强新抗原呈现和引发有效的免疫反应。历史上已有文献记载，MSI-H结肠病理标本在没有免疫检查点调节的情况下具有丰富的肿瘤浸润淋巴细胞和炎性表型。
　　 约4％的转移性大肠癌患者患有MMR-D肿瘤。根据评估抗PD-1阻断剂在MMR-D癌症中的II期临床试验的结果，在这种情况下批准使用Pembrolizumab作为单一药物，该研究还包括具有MMR熟练的对照组肿瘤。MMR-D队列的ORR为40％，MMR-P癌症患者为0％。在这项关键性研究之后，根据CheckMate142研究的结果，nivolumab也被批准用于MMR-D大肠癌患者。在经过大量预处理的患者中，nivolumab的ORR为31％，一年PFS率为50.4％。
　　 鉴于在这种情况下来自单一抗PD-1抗体疗法的令人鼓舞的数据，研究了ipilimumab和nivolumab的组合。在119例患者中，根据独立审核委员会的评估，该组合的总缓解率为49％，≥12周的疾病控制率为79％。1年PFS和OS率分别为71％和85％。疗效结果独立于BRAF/KRAS突变状态或PD-L1表达。与其他研究一样，与以前的单药尼古鲁单抗或派姆单抗相比，联合用药的毒性更高，在32％的患者中观察到3级以上的不良事件，而在单臂研究中则为18％。鉴于这些结果，伊匹木单抗和尼古鲁单抗的组合已获得FDA的批准，现已成为转移性MMR-D大肠癌患者的标准治疗选择。
　　 肺癌是全世界癌症死亡的首个原因，并与重大发病率相关。靶向疗法和免疫疗法的最新进展已提高了部分患者的生存率。抗PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂是一线和二线转移性非小细胞肺癌患者的标准治疗选择。在第一行中，给定pembrolizumab作为单一药剂与化疗治疗表达高水平PD-L1≥50％。此外，抗PD-1种抗体与铂双峰化疗赋予生存时间延长的组合与单独的化疗相比，并已成为标准治疗的患者IV期鳞状和非鳞状癌。
　　 易普利姆玛和nivolumab的组合使用所述PD-L1表达与肿瘤负担突变，其在未选择的先进NSCLC患者潜在生物标志物在227的CheckMate试验。该研究具有复杂的设计：在第1a部分中，PD-L1TPS≥1％的患者被随机分配接受nivolumab加ipilimumab，单独使用nivolumab或进行化疗；在第1b部分中，将PD-L1阴性肿瘤患者分配为接受nivolumab联合ipilimumab，nivolumab联合化疗或单独接受化疗。在具有高TMB的肿瘤患者亚组中，第1部分的主要共同终点是免疫治疗联合组与单独化疗相比的OS，联合治疗组与单独化疗相比的PFS。在第2部分中，将患者随机分配为接受Nivolumab联合化疗与单纯化疗相比，无论PD-L1表达如何，总生存期均为主要终点。
　　 在第1部分中，两个共同主要终点均得到了满足。与PD-L1单独表达相比，与单独化疗相比，nivolumab+ipilimumab的组合可提高生存率；与之相比，nivolumab+ipilimumab的化疗可延长17.1个月，而与化疗相比可延长13.9个月。在PD-L1≥1％的患者中，依匹莫单抗加尼武单抗的中位OS为17.1个月，化疗为14.9个月。在对PD-L1阴性肿瘤患者进行的预先分析中，该组合可改善总体生存，OS中位数为17.2个月，而OS为12.2个月。在PD-L1阴性患者的综合分析中，TMB≥10的患者显示出该组合的最大获益，中位OS为20.4vs11.2个月，突显了非相关性这些生物标记物，并将TMB用作PD-L1阴性肿瘤患者选择的潜在预测生物标记物。此外，在PD-L1阴性肿瘤患者中，尼武单抗联合伊匹单抗的疗效优于尼武单抗联合治疗。根据这些数据，这种组合最近已被美国FDA批准为晚期PD-L1阳性NSCLC患者的一线治疗。然而，这种组合在标准化学疗法加派姆单抗或阿特珠单抗/贝伐单抗组合时代的作用尚待阐明。
　　 MYSTIC试验是一项III期随机研究，比较了转移性NSCLC患者中的durvalumab联合tremelimumab与铂类化疗或durvalumab单独使用。这项研究的共同主要终点是，与PD-L1表达≥25％的患者相比，使用durvalumab-tremelimumab联合治疗比标准化疗改善了OS和PFS，并且durvalumab相对于化疗的OS获益。总体而言，与化疗相比，接受durvalumab或durvalumab加tremelimumab治疗的患者的生存结局无显着差异。在对血液TMB进行的探索性分析中，使用20mut/mb作为截止值，durvalumab治疗可改善缓解率，PFS和OS，并具有更明显的获益。durvalumab加tremelimumab毒性模式无明显差异。鉴于这些探索性结果，在正在进行的III期NEPTUNE试验中将进一步探讨bTMB在durvalumab-tremelimumab联合治疗中的预测作用。
　　 总而言之，尼古鲁单抗联合依匹莫单抗可能代表无化疗方案的患者，尽管该方案与标准化疗加抗PD-1组合尚无直接比较。在这种情况下，组织和血液TMB在选择患者方面的作用值得进一步协调，因为在临床试验中正在测试不同的分析方法和临界值。
　　 在小细胞肺癌中，数十年来铂和依托泊苷的标准一线治疗没有改善，该方案与抗PD-L1抗体atezolizumab或durvalumab的组合可改善部分患者的生存率。
　　 在二线或三线治疗中或在一线化疗诱导后作为维持治疗的无免疫疗法联合免疫检查点抑制剂的治疗未带来生存益处。CheckMate032试验是一项针对一线或两线治疗后疾病进展的患者，单独或与ipilimumab联合使用的nvolumab的I/II期试验。总共147例患者接受了nivolumab治疗，其中96例患者接受了nivolumab联合ipilimumab治疗。联合使用的ORR为21.9％，与尼古拉单抗的ORR为11.6％。两组之间的两年生存率相似，联合用药组中≥3级不良事件的发生率，尼古鲁单抗为17.9％，尼古鲁单抗加依匹莫单抗为16.9％。这项研究的生物标记分析表明，肿瘤样本中TMB高的患者在总体缓解率，PFS和OS方面有显着改善。作为化疗诱导后的维持疗法，与安慰剂相比，依匹莫单抗和尼古鲁单抗的组合不能延长生存期。鉴于目前的临床证据，在这种情况下，将抗CTLA-4和PD-1抗体与免疫疗法联合使用不是标准疗法，还需要进一步的研究来设计用于SCLC患者的有效的无化学疗法治疗方法。
　　 复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的预后不良，根据目前的标准一线治疗方案，以5-氟尿嘧啶铂双联疗法为标准，平均总生存期约为10个月联合西妥昔单抗。因此，在不进一步损害毒性和生活质量的情况下，存在提高生存率的未满足的需求。用于SCCHN的免疫治疗策略的生物学原理依赖于以下事实：SCCHN具有高至中度TMB，但作为一个配对，SCCHN已经通过免疫细胞和低细胞毒性的免疫细胞浸润受损抗原呈递具有占优势的免疫抑制TME。
　　 最新的临床证据支持单药尼古拉单抗或派姆单抗在铂难治性患者中的作用，尽管该策略的总体获益仅限于OS改善约2个月。抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1组合可能在SCCHN中的免疫反应中诱导协同作用。EAGLEⅢ期临床试验比较了难治性铂类药物的durvalumab联合tremelimumab，durvalumab作为单一药物或护理标准化疗的联合方案。该研究未达到其总生存的主要终点，并且联合用药的毒性增加。同样，II期CheckMate714随机试验研究了ipilimumab和nivolumab与nivolumab联合治疗铂难治性复发或转移性SCCHN。该研究未达到ORR的主要终点，最终结果尚在等待中。正在进行的III期研究KESTREL和CheckMate651正在一线研究中探索抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1治疗的替代组合。
　　 抗CTLA-4和PD-1免疫检查点抑制剂的组合也已在其他癌症类型中进行了测试，包括宫颈鳞状细胞癌，尿路上皮膀胱癌和胃食管癌。
　　 派姆单抗单药被批准用于治疗患有PD-L1阳性子宫颈鳞状细胞癌的患者。作为单一疗法给予的Nivolumab也具有中等活性。CheckMate358试验评估了ipilimumab联合nivolumab联合治疗人乳头瘤病毒阳性宫颈鳞状细胞癌的安全性和有效性。在这项研究中，评估了两种联合用药方案：每2周2次使用nivolumab2mg/kg，每6周一次ipilimumab1mg/kg或nvolumab1mg/kg加ipilimumab3mg/kg，非常3周，共4剂，然后用nivolumab240mg每2周一次。在一份初步报告中，对于每种给药方案，在既往没有治疗的患者中，联合使用的客观缓解率分别为46％和32％。在先前接受过全身疗法的患者中，ORR分别为36％和23％。两种联合治疗方案初治患者的中位PFS分别为13.8和8.5个月。分别为3.6个月和5.8个月。
　　 对于转移性尿路上皮癌患者，单药抗PD-1和抗PD-L1检查点抑制剂已获批准用于一线或二线治疗顺铂不适用的患者，此前曾接受过基于顺铂的患者方案。在多队列研究CheckMate032中评估了nivolumab和ipilimumab的组合，其结果来自nivolumab与ipilimumab或nivolumab加ipilimumab，每3周进行4个周期，随后报告单药nivolumab。单药nivolumab的一年PFS率为17.9％，nivolumab加伊匹单抗的22.6％和nvolumab加ipilimumab的25.9％。一年的OS率分别为10.4、7.4和14.9个月。同样，合并使用时≥3级不良事件更高。在这种情况下，免疫治疗组合显示出令人鼓舞的延长生存期，为在一线治疗中探索这种情况提供了合理的理由。
　　 总之，抗CTLA-4和抗PD-1组合目前是晚期黑素瘤，肾细胞癌，MMR-D大肠癌和肺癌的标准治疗方法，显示该组合具有更高的缓解率和生存率。尽管这种组合是有效的，但它具有增强的但可控制的免疫介导的毒性，需要根据患者的临床状况与潜在获益和替代方案进行权衡。抗CTLA-4和PD-1抗体的组合正在不同的临床场景中进行测试，需要进一步的研究以选择从该方法中受益最大的患者，并结合新的生物标志物以及对TMB和bTMB。
　　 化学疗法和免疫检查点抑制剂可以协同作用，以提高不同癌症类型患者的生存率。如前所述，化学疗法可诱导免疫原性细胞死亡并增加肿瘤中的抗原呈递和免疫效应物浸润。此外，化学疗法还减少了肿瘤免疫抑制细胞的数量，并增加了细胞毒性T细胞/T调节细胞的比例以及肿瘤细胞上PD-L1的表达。
　　 与PD-L1表达水平无关，化学疗法与免疫疗法相结合是转移性鳞状和非鳞状NSCLC患者一线治疗的当前标准治疗方法。III期KEYNOTE189试验比较了铂培美曲塞化疗与派姆单抗或安慰剂的联合使用，无论PD-L1肿瘤比例评分状况如何。无EGFR或ALK的患者的主要共同终点是OS和PFS，通过盲独立审查评估依赖性肿瘤。用安慰剂治疗的患者在病情进展时可以接受派姆单抗。在最新分析中，中位随访时间为18.7个月，联合用药的中位OS为22.0个月，而单纯化疗的中位OS为10.7个月，并且在所有子组中都保持不变。接受培鲁单抗联合化疗的盲独立放射学复查的客观缓解率为47.6％，化疗为18.9％。PD-L1在肿瘤中高表达的患者在OS和PFS。但是，无论PD-L1表达如何，OS和PFS的益处均得以维持。在KEYNOTE189试验中，化学疗法和免疫疗法的治疗并未显着增加≥3级不良事件的发生率，联合用药组为67.2％，安慰剂组为65.8％。派姆单抗联合治疗组中有2％的患者观察到肾炎，而安慰剂组没有报告，如预期的那样，派姆单抗与免疫介导的不良反应发生率更高。
　　 IMpower130试验进一步支持了非鳞状非小细胞肺癌中免疫检查点抑制剂与化学疗法的结合，该试验使患者随机接受基于卡铂和nab-紫杉醇加阿泰珠单抗的化学疗法与单纯化学疗法的治疗。在化疗组中，atezolizumab的中位总生存期延长了18.6个月，相比之下，化疗组的13.9个月。尽管联合使用增加了毒性，但atezolizumab改善了中位PFS和ORR。在IMpower132试验中还研究了阿扎佐珠单抗与铂和培美曲塞联合使用的方法，该试验可以维持培美曲塞和阿托珠单抗或安慰剂。就治疗人群而言，尽管PFS显着提高，但在培美曲塞方案中添加阿托珠单抗有一定的数字，但在统计学上无统计学意义的生存获益。部分地，缺乏显着的生存益处可能受到对照组中后续免疫疗法治疗率高的影响。
　　 考虑到抗血管生成剂，免疫疗法和化学疗法的潜在协同作用，在IMpower150试验中研究了atezolizumab与贝伐单抗和卡铂加紫杉醇的组合。该III期试验是一项随机试验，将非鳞状非小细胞肺癌的患者分配为接受阿特珠单抗联合卡铂-紫杉醇化疗，阿特珠单抗联合卡铂-紫杉醇和贝伐单抗或卡铂-紫杉醇联合贝伐单抗治疗。主要终点是OS，研究者评估了意向性治疗EGFR和ALK中的PFS野生型种群。中位随访时间为9.5个月，ABCP组中位无进展生存期为8.3个月，而BCP组中位无进展生存期为6.8个月，而ABCP组中位总生存期显着改善，为19.2个月，而BCP组为14.7个月。
　　 免疫疗法和化学疗法的联系在鳞状细胞组织学患者中也很活跃。在KEYNOTE407的III期临床试验中，患者随机接受卡铂与紫杉醇或纳米颗粒白蛋白结合的-紫杉醇加pembrolizumab或安慰剂，并以OS和PFS作为共同主要终点。中位随访时间为7.8个月，派姆单抗的中位总生存期为15.9个月，安慰剂为11.3个月，中位PFS为6.4个月，而4.8个月。无论PD-L1表达如何，均可观察到总体生存获益，成为转移性肺鳞状细胞癌患者的新护理标准。联合使用的客观反应率也更高。与KEYNOTE189研究一样，≥3级毒性没有显着差异，但是，正如预期的那样，pembrolizumab患者中发生了与免疫相关的不良事件，安慰剂组中发生了28.8％。
　　 在类似的设计中，IMpower131III期试验比较了三种治疗方案：阿特珠单抗加卡铂和紫杉醇，阿特珠单抗加卡铂和纳布-紫杉醇和卡铂加纳布-紫杉醇。共同主要终点是OS，ITT人群中研究人员评估了PFS，并且添加atezolizumab在OS方面无显着差异。
　　 根据CheckMate9LAIII期临床试验的结果，FDA最近批准了一项新方案，该方案基于联合应用nivolumab和ipilimumab并同时进行两个化疗周期，然后单独使用nivolumab和ipilimumab，并符合CheckMate9LAIII期临床试验的结果总体生存与单纯化疗相比。至少随访12.7个月，联合化疗的中位OS为15.6个月，而标准化疗95％。在鳞状和非鳞状组织学以及PD-L1表达水平上也观察到了类似的好处。
　　 对于PD-L1TPS≥50％肿瘤的患者，关于化学免疫疗法在设置有效的抗PD-1和PD-L1单药治疗中的作用仍存在公开讨论。交叉试验的比较表明，仅一线免疫疗法和化学免疫疗法之间的长期疗效相似，但是，两种策略之间缺乏直接的比较。在一项随机试验的荟萃分析中，与单独使用派姆单抗相比，增加PD-L1高表达亚组患者的化疗似乎并未改善其总体生存结果。然而，与化学疗法联合使用可产生较好的ORR和PFS。在有高肿瘤负荷和高PD-L1表达肿瘤的有症状患者的情况下，化学疗法与抗PD-1抗体的组合是首选治疗方法。对于肿瘤负荷较低，症状较轻的患者，单药派姆单抗是最合适的治疗选择。需要考虑的是，一项回顾性大型研究表明，PD-L1的更高临界值与单药派姆单抗的应答率和生存结果增加相关，也可以在治疗决策中考虑。
　　 NSCLC的早期阶段正在进行多项临床试验，作为新辅助治疗或辅助治疗。新辅助试验的初步结果表明，化学免疫疗法组合可带来较高的主要病理反应率，并可能在不久的将来改变实践。此外，鉴于在PACIFIC研究中有效的化学放射治疗后使用durvalumab可以提高生存率，因此有几项研究正在测试化学免疫疗法与放射治疗的同步作用。随着化学免疫疗法组合领域的不断发展，在转移环境中，新的组合正在被添加到当前的标准方案中，包括抗血管生成和免疫调节剂。
　　 自1980年代以来，铂-依托泊苷方案一直是晚期SCLC患者的唯一治疗选择。最近，III期随机研究显示化学免疫疗法可改善预后。IMpower133研究将403名未接受过SCLC治疗的未接受过治疗的患者随机接受卡铂-依托泊苷加阿托珠单抗或化疗加安慰剂，然后维持阿托珠单抗或安慰剂的治疗，直至疾病进展或缺乏临床获益。这项研究的共同主要终点是研究人员评估的有意治疗人群的无进展生存期和总体生存期。观察到有两个月的OS受益于化学免疫治疗组，中位12.3个月比10.3，PFS中位值分别为4.3个月和4.3个月，但有适度但统计学上的增加。在这项研究中，血液TMB与总体生存率无关，并且缺乏可预测的生物标志物来选择可以从该方案中受益的患者。
　　 在类似的设计中，CASPIAN研究将患有广泛SCLC的患者随机分组接受铂-依托泊苷或与durvalumab或化疗加durvalumab和tremelimumab相同的方案治疗，随后维持durvalumab直至进展。据报道，化疗加durvalumab与单纯化疗相比的中期结果。联合使用durvalumab和化疗可观察到相似的生存获益，联合使用的中位OS为13个月，单独化疗的中位OS为10.3个月。两项研究均以严格的选择标准进行设计，符合条件的患者的工作状态为0-1，并且如果治疗了脑转移，无症状且不需要皮质类固醇激素，则可以参加研究。因此，这些研究在日常临床实践中的外部验证尚待阐明，尤其是在成本效益方面。然而，这些研究代表了针对小细胞肺癌患者开发有效组合的第一步。
　　 三阴性乳腺癌是一种侵略性乳腺癌，会影响约15％的新诊断患者。TNBC即使在早期就被发现，也具有高复发和远处转移的风险。转移性TNBC的预后不良，连续化疗方案的历史中位总生存期约为13个月，这也可能对患者产生明显的毒性。TNBC治疗的最新进展包括在种系BRCA突变的患者中使用PARP抑制剂，但在这种情况下单药检查点抑制剂的疗效较差。在第二行或更多行中，单药抗PD-1或PD-L1抑制剂的治疗可在约5–20％的患者中产生反应，但PFS结果较差。在KEYNOTE119的III期临床试验中，以单药治疗的派姆单抗在二线或三线治疗中并不优于化学疗法，这表明需要更有效的免疫疗法组合疗法。
　　 IMpassion130试验是一项III期研究，其中包括未经TNBC治疗的患者，并将nab-紫杉醇联合atezolizumab与使用安慰剂的相同化疗进行了比较。根据既往的辅助治疗或新辅助治疗，肝转移和PD-L1表达，使用合并的肿瘤和免疫细胞评分对患者进行分层。单独使用atezolizumab加纳布-紫杉醇的客观缓解率为56％，单独化疗的客观缓解率为45.9％，绝对缓解率为10.1％。中位随访时间为12.9个月，与单纯化疗相比，阿特珠单抗联合化疗的中位PFS更长，中位PFS为7.2个月，而中位PFS为5.5个月并且在PD-L1阳性肿瘤患者中得以维持。在首次总体生存期的中期分析中，atezolizumab-nab-paclitaxel的中位OS为21.3个月，单独使用nab-paclitaxel的中位OS为17.6个月。在意向治疗人群中。在最新的分析中，只有9％的患者继续接受atezolizumab治疗，而3％的患者接受安慰剂治疗，ITT人群中位总生存期无统计学意义。但是，在PD-L1阳性疾病患者中，使用阿扎唑单抗联合治疗的中位OS为25个月，而单独使用纳布紫杉醇的中位OS为18个月，两年OS率为51和37％。该试验导致FDA和EMA批准了该方案作为使用SP142PD-L1Ventana检测法治疗PD-L1阳性乳腺癌患者的一线疗法，并且是晚期TNBC患者的当前护理方案标准。
　　 在头颈部鳞状细胞癌中，开发了派姆单抗和化学疗法的结合以改善当前的标准一线治疗方案EXTREME，该方案由铂加5-氟尿嘧啶和西妥昔单抗组成，后者是针对EGFR的单克隆抗体。在III期KEYNOTE048试验中测试了化学疗法和抗PD-1组合。纳入一线治疗中复发或转移性SCCHN的患者，并将其随机分为三种治疗方案：pembrolizumab单药治疗，pembrolizumab联合铂和5-FU或护理标准EXTREME方案。PD-L1表达作为该研究的生物标志物进行了测试，并使用组合阳性评分进行了分类，包括肿瘤和免疫细胞上的PD-L1表达。CPS≥20，CPS≥1的患者以及整个人群的主要终点是OS和PFS。与SOC化疗相比，PD-L1CPS≥20的肿瘤患者使用pembrolizumab和化疗进行OS显着获益，与化疗相比，pembrolizumab的OS中位值为14.7个月，而接受化疗的中位OS为11.0个月。在CPS≥1且中位OS为13.6个月的患者和总体人群中。此外，单药派姆单抗也可显着改善CPS≥20，CPS≥1，在总体人群中不逊于极端。在CPS≥20的情况下，与SOC化疗相比，派姆单抗单药的客观缓解率较低。但是，化疗加派姆单抗组的ORR高于化疗。在整个人群中，接受pembrolizumab治疗的两组患者的反应持续时间为20.9个月，而化疗为4.5个月。就毒性而言，两个化疗组的3-5级不良事件发生率相似，
　　 基于这些结果，FDA批准了pembrolizumab作为复发或转移性SCCHN联合化疗的一线药物，在整个人群中，pembrolizumab单一疗法用于表达CPS≥1的PD-L1的患者。EMA批准使用派姆单抗作为单一疗法或联合用于PD-L1CPS≥1的患者的一线治疗。在这项研究中，只有15％的肿瘤是PD-L1阴性，85％的PD-L1CPS≥1，45％的PD-L1CPS≥20。在获得这些批准的过程中，应考虑不同因素，以决定是否以单药pembrolizumab或pembrolizumab以化疗作为一线药物，包括：疾病负担，PD-L1表达水平，HPV状况，既往全身治疗接触，
　　 实体瘤中激酶抑制剂与抗PD-1抑制剂的组合
　　 如前所述，黑色素瘤的独特性在于，约有50％的肿瘤带有致癌性BRAFV600E/K突变，这会使BRAF突变的黑色素瘤细胞对BRAF激酶抑制剂高度敏感。BRAF和MEK抑制剂已成为BRAF突变型转移性黑色素瘤患者的主要疗法之一。达拉非尼与曲美替尼的组合可导致约70％的患者缓解，一线治疗的5年PFS为19％，5年OS为34％。同样，与单独的BRAF抑制剂相比，维拉非尼和cobimetinib的组合可延长无进展生存期和总生存期。
　　 临床前数据提示将BRAF/MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用的合理性表明该组合在癌症控制中具有累加作用。BRAF过度活化导致免疫逃逸，靶向疗法，例如BRAF和MEK抑制剂，可能会调节肿瘤微环境，通过MHC表达以及T细胞启动和浸润促进黑色素瘤细胞中的抗原呈递。此外，MAPK途径抑制可以导致增强的黑素细胞分化，抗原呈递和像树突细胞，T细胞和天然杀伤细胞。
　　 已开发出多项评估BRAFV600E突变型黑色素瘤患者免疫检查点阻断与BRAF抑制剂联合使用的研究。与易普利姆玛早期试验导致了严重的毒性和被中止。由于严重的结肠炎，也停止了达巴非尼，曲美替尼和伊匹单抗三联疗法的一期试验。
　　 抗PD-1和PD-L1抗体比抗CTLA-4抗体具有更强的耐受性，并且还在前线研究中针对BRAF突变型黑色素瘤患者进行研究。在II期研究中，与单独使用dabrafenib和trametinib相比，dabrafenib，trametinib和pembrolizumab的组合在无进展生存中显示出了数值上但无统计学意义的获益，≥3级不良事件增加。此外，阿特佐单抗与单独的维罗非尼或也与cobimetinib结合的组合也取得了良好的结果。在这项研究中，在不使用atezolizumab的情况下分期给予激酶抑制剂以提高耐受性。Atezolizumab和vemurafenib的ORR为76.5％，完全缓解发生在17.6％的患者中，PFS和OS的中位数分别为10.9个月和46.2个月。三联组合的ORR为71.8％，在20.5％的患者中获得了完全缓解，中位PFS为12.9个月，未达到OS。生物标志物的探索性分析表明，使用vemurafenib和vemurafenib-cobimetinib治疗后，肿瘤中心CD8+T细胞的存在增加，CD4+T辅助细胞共同支持将激酶抑制剂和免疫疗法结合使用的免疫学原理。正在进行验证性的III期试验IMspire150。
　　 对于EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者，单药抗PD-1和PD-L1抗体不是有效的治疗方法。除了为经历ALK和EGFRTKI进展的患者开发化学疗法和免疫疗法组合外，将免疫检查点抑制剂与EGFR和ALKTKI结合使用的尝试也具有挑战性。一项将EGFR突变的NSCLC患者接受厄洛替尼与nivolumab联合进行的I期试验显示可接受的缓解率和可控的毒性。恰恰相反，由于间质性肺病的高发生率，IbTATTON试验终止了osimertinib与durvalumab的组合。ALK抑制剂crizotinib与nivolumab的组合显示出高等级的肝毒性，因此被中止。新一代ALK的TKIalectinib和lorlatinib也与免疫抑制剂的检查点相结合，从而产生可接受的毒性，但这些组合不似乎超过ALK的TKI单独。
　　 在EGFR和ALK驱动的NSCLC已进展到所有可用的TKI疗法的患者中，化疗是剩余的治疗选择。在IMpower150研究中对合并EGFR突变或ALK重排的肿瘤患者进行的亚组分析中，比较了卡铂，紫杉醇，贝伐单抗联合或不联合阿妥昔单抗治疗的情况，观察到贝伐单抗，阿妥昔单抗和化疗联合治疗的患者的OS延长。化疗加阿托珠单抗和贝伐单抗的中位PFS为9.7个月，化疗和贝伐单抗的中位PFS为6.1个月。仅分析EGFR患者时突变型肺癌，ABCP联合治疗有改善生存的趋势，并且在携带EGFR突变致敏的肿瘤患者中，ABCP联合治疗的中位OS明显更好。该亚组的样本量较小，且该分析的探索性质限制了对这些结果的解释，因此有必要针对该治疗策略进行进一步研究，以得出明确的结论。但是，EMA批准了该方案用于治疗以前曾用TKI治疗过的EGFR/ALK致敏性增高的患者，但该试验并未获得美国FDA在美国的批准。
　　 结合免疫疗法和抗血管生成剂
　　 血管生成是癌症进化的标志，可促进肿瘤血管形成，维持癌细胞的新陈代谢和侵袭能力。血管生成还促进了免疫抑制性肿瘤微环境，有利于癌症的免疫逃逸。VEGF促进调节性T细胞增殖，损害树突状细胞成熟和抗原呈递，以及CD8+细胞毒性T细胞增殖。因此，阻断血管生成并诱导组织缺氧可促进免疫细胞浸润。VEGF和VEGFR，以及其他促血管生成因子，例如HGF及其受体MET，在包括肾细胞癌和肝癌在内的几种癌症的致癌作用中起着关键作用。
　　 在过去的几十年中，抗VEGFRTKIs已经成为转移性肾细胞癌患者的骨干疗法。此外，检查站的免疫抑制剂也证明疗效这种情况下，如先前在第一线路设置和nivolumab与易普利姆玛-nivolumab组合称为第二行。临床前研究支持抗血管生成剂和免疫检查点抑制剂在肾癌中的协同作用，以改善临床结果。抗VEGF和抗PD-1/PD-L1抗体的组合在患者的活检组织中增加了肿瘤内CD8+细胞毒性细胞，抗原呈递和趋化因子标记物。
　　 鉴于早期临床试验的临床前数据和协同活性，在两项III期试验中与pembrolizumab联合与avelumab进行了VEGFR抑制剂阿西替尼的研究，并与标准VEGFRTKI舒尼替尼进行了比较在第一行中设定。阿西替尼和派姆单抗联合使用可带来更高的缓解率，延长的PFS和OS单独使用舒尼替尼。同样，在PD-L1阳性人群中，该组合可带来更高的缓解率和更长的PFS。在总的人群中，阿昔替尼和阿伐单抗的组合产生更高的缓解率和延长的PFS，总体生存数据仍不成熟。在两项研究中，所有预后风险组均观察到PFS获益，并且独立于PD-L1表达，这导致FDA和EMA批准了这些方案。
　　 在IMmotion151试验中，与舒尼替尼相比，贝伐单抗和atezolizumab的组合导致PD-L1阳性透明细胞肾癌患者的PFS延长，而对缓解率和OS均无明显益处。在具有肉瘤样特征的肿瘤患者子集中，这种组合似乎可以提高缓解率，PFS和OS。
　　 肝细胞癌还高度依赖血管生成，对于晚期疾病患者的治疗选择有限。十多年来，在这种情况下，多激酶抑制剂索拉非尼是唯一批准的治疗选择。然而，IMbrave审判最近提出的数据，比较atezolizumab联合贝伐单抗索拉非尼显示出改善的总有效率，PFS和OS的组合，成为护理的新标准在这种疾病.IMbrave150试验分配了336例患者接受阿妥珠单抗加贝伐单抗的治疗，另有165例患者接受索拉非尼的治疗，直至出现不可接受的毒性或进展。中位随访8.6个月后，联合用药和单药未达到中位OS与13.2个月手臂分别。PFS中位数分别为6.8个月和4.3个月。关于毒性，G3–4不良事件的发生率相似。这种组合显示出统计学上和临床上显着的生存改善，成为无法切除的HCC患者的新SOC。
　　 Lenvatinib与pembrolizumab联用是一种治疗转移性子宫内膜癌的新治疗组合，以前接受不超过两种疗法的治疗。在II期试验中，分析中包括53例患者，其中85％患有MMR-P肿瘤。联合使用的客观缓解率为39.6％，并且不依赖于PD-L1状态，中位PFS为7.4个月。68％的患者报告了≥3级不良事件。
　　 在转移性非鳞状肺癌中，基于IMpower150试验，将化疗与atezolizumab和贝伐单抗联合使用是一种标准的治疗选择。这种组合似乎对肝转移患者特别有效，在肝转移患者中添加抗血管生成剂可能会抵消肝脏的免疫抑制环境。免疫治疗和抗血管生成药物的其他组合正在肺癌和其他肿瘤类型中进行研究，包括多激酶抑制剂lenvatinib和pembrolizumab。这些组合对于不同类型的癌症是否有效是一个正在进行的研究。
　　 联合疗法已显示出令人鼓舞的结果，但需要进一步探索具有预测性生物标志物的适当患者选择。ICI的功效取决于肿瘤的免疫原性和宿主发展的能力以及足够的抗肿瘤反应。因此，许多临床，肿瘤和宿主因素在该过程中起关键作用。需要临床，分子和细胞反应的决定因素，以便为可能真正受益的患者提供准确的治疗，并避免不必要的暴露以增加对患者的毒性和卫生系统联合治疗的更高成本。这些生物标记物涉及癌细胞，肿瘤微环境和宿主。
　　 PD-L1表达是唯一被批准并广泛用于免疫治疗的生物标志物，最初是针对单药抗PD-1和PD-L1抗体开发的。然而，其与反应和生存的相关性在肿瘤类型和临床情况之间是可变的。通常，较高水平的PD-L1表达与更好的免疫治疗反应和生存率相关，但是，在组合治疗的情况下，一部分PD-L1表达低的患者可能会获得持久的反应，因为在黑素瘤和肾癌和与肺癌。因此，尽管某些国家的健康保险仍然要求使用PD-L1表达来评估大多数组合疗法的患者，但仍然需要评估其在日常临床实践中的成本效益。鉴于该生物标志物的动态性质和表达异质性，其在选择免疫疗法组合患者中的作用是有限的，并且仍在争论中，导致对满足可靠的预测性生物标志物以维持患者生存以及提供具有成本效益的组合的需求未得到满足。
　　 肿瘤突变负担是免疫疗法组合开发中的另一个肿瘤生物标志物。TMB是每兆碱基DNA的编码突变数，可以潜在地转化为增强的新抗原呈递以及免疫细胞引发和激活。NSCLC和黑色素瘤分别是吸烟和紫外线的突变效应，是TMB最高的肿瘤。TMB似乎与PD-L1的表达没有很强的相关性，其作为免疫疗法疗效的独立生物标志物的作用尚有争议。在CheckPate227的ipilimumab联合nivolumab治疗NSCLC中，PD-L1阴性肿瘤患者的高TMB与存活率相关，而PD-L1阳性肿瘤患者的高TMB与存活率相关。高血-TMB也与MYSTIC试验中的OS获益相关，对于接受免疫疗法组合的患者观察到最大的获益。然而，正在实施的不同TMB临界值和平台要求协调一致，以正确定义这一复杂的生物标记物。由于在MMR-D大肠癌中观察到的高体细胞突变率，微卫星不稳定性是单药治疗或联合治疗的免疫治疗结果的可靠预测生物标志物。
　　 除了固有的肿瘤细胞生物标志物，肿瘤浸润淋巴细胞的密度和分布，例如TCD8+和CD4+细胞，可以将肿瘤分类为发炎，免疫排斥或沙漠。TME发炎的主要特征是存在T效应细胞，这也可以通过表达或转录组特征来确定，并与对ICI的反应改善有关。其他与肿瘤相关的生物标记物，例如黑色素瘤中的主要组织相容性复合物表达，NSCLC中的特定基因组共变像KEAP1和STK11等，可能在免疫检查点抑制剂的功效中起作用，但需要在临床上进一步验证试验。
　　 关于宿主生物标志物，循环免疫细胞和炎症标志物，如肺免疫预后指数得分，和基线嗜中性粒细胞向淋巴细胞的比例已经显示关联与差的存活免疫检查点抑制剂作为单一药物。其他宿主免疫效应物也可能影响检查点抑制剂诱导的抗肿瘤反应，但是所有这些潜在的生物标志物都需要在联合疗法的背景下进行研究。鉴于当前的临床证据，单个生物标记可能无法预测免疫抗肿瘤反应的复杂性。因此，使用预测模型组合不同的宿主和肿瘤相关生物标志物可能是确定IO获益的决定因素所必需的。
　　 这项审查的重点是免疫检查点抑制剂的当前临床可用和标准组合，以及化学疗法，激酶抑制剂和抗血管生成剂的免疫疗法组合。然而，正在进行大量的临床前和临床研究，发现了新颖的免疫疗法组合和药物。这些措施包括TIM3，TIGIT，LAG3，BTLA，VISTA等负性免疫检查点调节剂封锁；免疫刺激激动剂像OX40，CD137，ICOS，GITR，IL2，IL7，IL12和参与癌症免疫逃避像CGAS-斯汀，TGFB，精氨酸酶和IDO等等。鉴于所涉及的新疗法不断发展，免疫疗法组合时代有望为癌症患者提供有效的治疗方法，从而延长生存期和生活质量。