非小细胞肺癌的生物学治疗

　　肺癌是一种分子异质性疾病，了解其生物学对于开发有效疗法至关重要。肺癌的治疗已经从基于医生偏爱的细胞毒性疗法的经验性使用变为个性化医学的标志，根据患者的肿瘤基因改变和程序性死亡配体的状态对患者进行了治疗，分别预测可以从靶向疗法或免疫检查点阻断剂中获益。
　　 与大多数恶性肿瘤相似，肺癌由细胞或克隆的亚群组成，具有不同的分子特征，导致肿瘤内异质性。局部小细胞肺癌患者更大的亚克隆突变率可能与术后复发的可能性增加有关，这意味着那些肿瘤内异质性增加的肿瘤在肿瘤发展的早期，更容易发生转移。尽管在癌症发展早期就发现了可克隆的靶向基因改变，改变了癌基因成瘾的癌症的治疗方式，尽管由于固有和获得性耐药机制，治愈的患者很少，而后者主要通过选择抗性的亚克隆，预先存在的靶向给药暴露。
　　 小细胞肺癌中最常见的遗传改变。体细胞突变的不同等位基因频率表明，在被检测到的大鼠肉瘤和表皮生长因子受体基因中的突变通常存在于始祖克隆中，表明它们在肿瘤起始中的作用，并代表着诱人的靶标。治疗干预。基因突变通常是互斥的，但是当它们共存时，带有致癌驱动因子的肿瘤，例如间变性淋巴瘤激酶重排的突变负荷低于平均水平，这主要是由于从不吸烟或轻度吸烟者发生，尽管这些致癌基因的主要驱动特性可能会降低获得更多突变的选择压力。与小细胞肺癌不同，基因中很少检测到受体酪氨酸激酶的可操作突变。
　　 肿瘤蛋白p53的突变随着等级的升高而更常见，提示在肿瘤进展过程中发挥作用。相比之下，小细胞肺癌 中突变的频率在各个肿瘤等级之间似乎是恒定的，表明在肿瘤起始或早期肿瘤发生中起作用，并支持建立者克隆中改变的存在。
　　 从不吸烟者和吸烟者之间，肺癌的基因组格局显着不同，后者包含显着更高的突变频率，主要是胞嘧啶向腺嘌呤的核苷酸转化和不可操作的突变，。与此相反，不吸烟者通常具有胞嘧啶到胸腺嘧啶占优势的过渡，和可操作的驱动基因的改变的发病率较高。包括引发和驱动肿瘤进化的遗传事件也塑造了肿瘤微环境。因此，肿瘤的遗传结构不仅决定癌细胞的适应性，而且决定了组成。非小细胞肺癌具有特别高的体细胞肿瘤突变负担，定义为每兆碱基的非同义编码突变数，尤其是在代表大多数患者的吸烟者中。总体而言，转移灶中的突变数量明显高于原发性肺部病变。
　　 一些突变产生新抗原，其可被肿瘤浸润的细胞毒性T细胞识别。小细胞肺癌的高克隆新抗原负担与发炎相关，富含活化的效应T细胞以及与抗原呈递，T细胞迁移和效应T细胞功能相关的蛋白质表达以及T细胞活性的负调节剂有关。该表型可以赋予对治疗的敏感性。具有微卫星不稳定性表型的错配修复功能丧失是癌症的一个极端例子，这些肿瘤表现出T细胞浸润，而与来源组织无关。
　　 遗传改变可能以多种方式影响肿瘤微环境。肿瘤微环境偏向免疫抑制性中性粒细胞的积累和损失表达，并与较少的肿瘤浸润淋巴细胞。需要进行大规模研究以将非小细胞肺癌基因组与肿瘤微环境的细胞成分相关联，以了解不同的基因型如何决定肿瘤微环境的细胞组成。
　　 在过去的20年中，治疗已经从经验性使用细胞毒性治疗有效和更好的耐受性治疗方案定位到在小细胞肺癌特定分子亚型，铂类双联疗法已成为晚期非小细胞肺癌和表现良好状态患者的标准疗法，晚期非小细胞肺癌患者中使用的多种细胞毒性治疗方案在结局方面没有临床上有意义的差异
　　 晚期非小细胞肺癌的管理取得了重要进展，2015年，批准了用于治疗在铂类疗法期间或之后疾病发展的患者，这预示着肺癌管理的新纪元。通过结合肿瘤基因分型技术，可以进行个体化治疗，在多中心肺癌突变协会中，在64％的小细胞肺癌患者中观察到了可靶向致癌的驱动程序，与未进行靶向治疗的患者相比，采用基因型定向治疗可提高生存率。
　　 更好地预测免疫疗法的反应对其最佳使用至关重要。此外，将癌症基因组信息与肿瘤微环境的细胞成分相关联可以允许使用合理设计的联合疗法。
　　 在过去的20年中，对非小细胞肺癌的生物学和治疗的理解有了巨大的进步，靶向和免疫疗法为合理设计具有可控毒性特征和改善生存率的治疗方案提供了新的基础。尽管长期以来人们一直认为转移性非小细胞肺癌患者的治疗是姑息性的，但持续的药物开发为越来越多的患者延长生存期提供了希望，并首次提高了治愈转移性疾病患者的可能性。此外，包括免疫疗法在内的新的治疗方式的使用，可能对患有较早发现的无法治愈的转移性疾病的患者产生更高的影响，而这些患者必须以治愈的方式进行治疗。