塞鲁米替尼治疗非小细胞肺癌

　　这种激活导致MEK1/2磷酸化，随后激活ERK1和2。激活的ERK导致许多细胞质和核现象，从而导致存活，增殖，细胞周期进程和代谢调控改变。针对该途径的不同成分，正在开发靶向治疗。目前，该途径中仅批准的靶向药物适用于治疗BRAF突变黑素瘤。正在开发其他几种MEK抑制剂。ERK抑制剂处于临床开发的早期阶段。
　　 肺癌是全球最常见的癌症，每年估计有180万新病例，高死亡率代表癌症死亡的五分之一。在诊断时，非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的85％，约70％患有局部晚期或转移性疾病。化学疗法是许多患者治疗的骨干力量，但是对癌症生物学知识的不断增长引起了人们对针对肿瘤内分子驱动器的靶向疗法发展的兴趣。EGFR和ALK抑制剂已被证明具有疗效，反应率约为45–65％，是EGFR突变和ALK患者的标准治疗策略突变体病，分别。
　　 在过去的25年中，对RAS–RAF–MEK–ERK途径进行了广泛的研究，据估计，三分之一的人类癌症在该途径中含有突变。KRAS突变是非小细胞肺癌中最常见的突变，在腺癌患者中约占30％，在鳞状组织学中约占6％。RAS蛋白锚定在质膜的细胞质侧，负责将外部细胞信号传递至细胞核。在正常细胞中，当RAS信号被激活时，它会与丝氨酸/苏氨酸激酶RAF相互作用，从而导致其活化。激活的RAF磷酸化并激活MEK1和MEK2激酶，导致下游磷酸化和激活细胞外信号调节激酶ERK1和2。该激活触发与转录，细胞增殖，分化和代谢相关的核和细胞质靶标的下游激活。
　　 KRAS途径中的突变导致RAF–MEK–ERK途径的组成性激活。最初，KRAS突变被认为具有相似的临床和生物学活性，但最近的数据表明，不同的KRAS突变可能产生不同的下游信号传导作用。KRASG12D是在非吸烟者肿瘤中发现的显性突变，似乎通过PI3K–AKT，INK，p38和FAK途径转导信号。还有一些证据表明，MEK信号传导可以被MAP3K1和MAP3K8激活而独立于RAS信号，而MAP3K1和MAP3K8在某些肿瘤类型中发生突变。这可以解释为什么KRAS就预后和预测效果而言，NSCLC中的突变亚型并不相同。
　　 RAS–RAF–MEK–ERK途径作为肿瘤中的致癌驱动因子，已导致可抑制其活性的靶向药物的发展。使用法呢基转移酶抑制剂抑制突变型RAS或其膜缔合的努力未能显示出临床益处。目前已批准了两种BRAF抑制剂韦拉非尼和达布拉非尼用于治疗BRAF突变的恶性黑色素瘤。尽管观察到令人印象深刻的初步反应，但大多数患者在不到一年的时间内复发。正在开发第二代BRAF抑制剂。开发中最先进的是恩可拉非尼，目前正在单独或与MEK抑制剂联用的III期临床试验COLUMBUS与vemurafenib进行测试。
　　 MEK是信令级联的核心组件。MEK1/2抑制剂在具有RAS或BRAF突变的患者中具有最大的抗肿瘤作用，但在非突变患者中有活性的例子。MEK1/2抑制剂也与改善对细胞毒性化学疗法和其他靶向药物的反应有关。已显示MEK抑制剂可通过降低细胞周期蛋白D1的水平并诱导p27KIP1表达来诱导细胞凋亡，以及视网膜母细胞瘤蛋白的去磷酸化会导致细胞停滞在G1期。此外，MEK抑制剂改变了Bcl2家族的促凋亡/生存蛋白之间的平衡，有利于细胞凋亡。
　　 即使MEK似乎有希望的靶标，所述第一代MEK抑制剂，PD098059和U0126，不具有体内活性。CI-1040，并随后PD0325901是最早在临床试验中进行测试，但研究悬浮由于缺乏临床活性和毒性概况。第二代MEK抑制剂被认为具有更强的效力和更低的毒性，在临床前显示出更多的前景，并在临床试验中证明了其有效性。迄今为止，唯一被批准的MEK抑制剂是曲美替尼，曲美替尼与达布拉非尼联合用于治疗恶性黑色素瘤患者，但仍在研发中。在NSCLC中，MEK抑制剂塞鲁米单抗迄今为止显示出最有希望的结果。总结了目前正在临床试验中或已在NSCLC患者中进行测试的MEK抑制剂。其他一些癌症疾病类型中也有几种其他的MEK抑制剂，例如pimasertib，refametinib，E06201和cobimetinib正在开发中。
　　 ERK是MEK激酶的唯一底物，尽管大多数努力都集中在上游阻滞上，但ERK被认为是可治疗的目标。在一期临床试验中已经研究了几种ERK抑制剂。乌利替尼，GDC-0994，CC-90003和SCH900353。奥利替尼的I期临床试验结果在ASCO2015上发表，据报道毒性曲线是可控的，最大耐受剂量为每天两次600mg。其他ERK抑制剂试验仍在进行中。
　　 在许多临床前研究中已经对塞鲁米单抗的活性进行了研究。塞鲁米单抗抑制纯化的组成型活性MEK1的酶活性，IC50为14nmol/l。与其他40种浓度高达10μmol/l的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶相比，它对MEK1和2具有高度选择性。塞鲁米单抗会抑制包括NSCLC，黑色素瘤，胰腺和结直肠细胞系在内的一系列细胞系的生长。对细胞株中IC50的分析表明，具有BRAF和RAS突变的细胞株对塞鲁米单抗的敏感性比野生型基因更高，尽管这种趋势不是绝对的，尤其是在KRAS中突变的细胞系。塞鲁米单抗对Malme-3的生长几乎没有影响，表明其作用不是由于一般的细胞毒性引起的。
　　 的范围内的细胞系的分析显示，司美替尼有效抑制ERK1和2，它们是MEK1的底物和2中的MAPK途径。通过在给药前和给药后对循环淋巴细胞和肿瘤样品的分析，在临床试验中也已经证实了塞鲁米单抗对ERK磷酸化的抑制作用。在首剂塞鲁米单抗1小时后，在循环淋巴细胞中，ERK磷酸化的抑制率高达100％，在第15天和第22天，连续给药的槽样品中抑制率高达90％，证实了靶标抑制作用。在配对肿瘤活组织检查的分析中，免疫组织化学也显示平均79％的ERK磷酸化抑制被抑制，尽管在这些样品中Ki67并未持续降低。
　　 临床前动物研究已经证实，司美替尼引起的小鼠模型轴承含有两种异种移植物的肿瘤生长抑制KRAS和BRAF野生型和突变基因。对每天两次慢性剂量25mg/kg塞卢替尼的治疗效果的分析显示，Colo-205肿瘤有瘀滞，SW-620肿瘤有中度抑制作用，而Calu-6肿瘤有强抑制作用，表明体外敏感性通常可预测体内敏感性。还证实了ERK磷酸化的抑制，在Calu-6异种移植物中发现血浆药物浓度与磷酸化ERK的水平呈负相关。在异种移植模型中，对塞鲁米单抗的治疗反应表明凋亡的标志物增加，例如半胱天冬酶3裂解和细胞增殖减少。
　　 司美替尼已在临床前研究中已显示当与两个标准的细胞毒素，如多西紫杉醇和伊立替康组合是有效的，和靶向药剂如mTOR抑制剂和AKT抑制剂。在使用SW-620异种移植小鼠模型的研究中，多西他赛和塞鲁米单抗的组合已显示出协同作用。如果同时伴有p53或Lkb1的缺失，则基因工程KRASNSCLC小鼠模型对多西紫杉醇的反应会降低。然而，在KRAS突变模型和KRAS中，向多西紫杉醇中添加塞鲁米单抗表明对多西紫杉醇的反应显着增强/p53突变小鼠模型。的KRAS/LKB1突变小鼠模型是对多西紫杉醇和司美替尼有抗性。这表明对塞鲁米单抗的反应可能受突变组合的影响，而不是受单个突变驱动。
　　 塞鲁米单抗最初被配制为游离碱混悬液，也被称为塞鲁米单抗“混合即饮”制剂。在对57位患者进行的研究中，单剂给药后，游离碱悬浮液的半衰期中值为8.3小时。在单剂量和稳定状态下，血浆浓度-时间曲线下的平均面积均随剂量的增加而增加，但小于剂量比例。随后配制了掺有硫酸氢盐的胶囊制剂以易于定量。一项关于Hyd-Sulfate胶囊的I期试验显示，它被迅速吸收，中位时间为最大血浆浓度为1–1.6h，中位t1/2为5–8h。在研究的整个剂量范围内，全身清除率和稳态分布量保持一致，平均值分别为12-23l/h和87-126l。
　　 两种塞鲁米单抗制剂的药代动力学比较是在I期试验中进行的，该试验中依次对两种制剂之间有洗脱作用的患者按最大耐受剂量依次给予每种剂量的单剂。对来自27位患者的结果进行的分析显示，两种制剂的CL/F和Vss/F的tmax和平均值t1/2相似。但是，硫酸氢盐制剂在MTD剂量下24小时内的最大血清浓度和AUC均高于游离碱溶液，分别为1316ng/ml和4545ng×h/ml，AUC0-24。相比之下，523ng/ml和2260ng×h/ml。估计的口服生物利用度，使用AUC0-24计算Hyd-Sulfate制剂相对于游离碱悬浮液的比例为263％。
　　 一项随机的I期研究旨在评估食物对塞美替尼水合硫酸盐胶囊吸收的影响。结果表明，与禁食相比，塞美替尼的Cmax和AUC分别降低了62％和19％。在有食物的情况下，塞鲁米单抗的吸收速率会延迟约2.5小时。这些结果促使我们建议空腹服用塞鲁米单抗。
　　 塞鲁米单抗通过CYP450酶1A2、2C19和3A4在肝脏中代谢，其中CYP1A2负责塞鲁米单抗代谢成活性代谢物N-desmethyl-塞鲁米单抗。与塞鲁米单抗相比，N-去甲基塞鲁米单抗对MEK1的抑制作用表现出三到五倍的效力，但注意到较低的暴露。塞鲁米单抗的消除很可能主要是通过葡萄糖醛酸苷化，因为大多数塞鲁米单抗代谢产物被检测为葡萄糖醛酸苷结合物。然后将塞鲁米单抗代谢产物排泄到粪便中。曲美替尼和塞鲁替尼的tmax值相似，约为1.5h，但t1/2与少于8小时相比，曲美替尼在4天时要长于塞鲁米单抗，这是塞鲁米单抗与其他MEK抑制剂相比的差异之一。
　　 塞鲁米单抗在实体瘤患者中的初始I期试验建立了两种制剂的MTD：游离碱混悬剂和胶囊剂。随后进行了I期试验，以评估塞鲁米单抗与化学疗法或靶向治疗的新型组合。
　　 Adjei等。报道，塞鲁米单抗配制为游离碱混悬液，耐受性高达100mgbid，MTD为200mgbid，但由于皮疹的频率和严重程度呈剂量依赖性增加，因此较低的剂量水平是II期试验的推荐剂量。在所分析的57位患者中，最常见的毒性反应是所有患者中有74％发生皮疹。43例皮疹中有9例为3或4级。报告的其他3级或4级毒性是疲劳，水肿和ALT升高。最佳总体反应为17例实体瘤患者的稳定疾病。
　　 Banerji等。报道了塞鲁米单抗的硫酸氢盐口服胶囊制剂的MTD为75mgbid。Hyd-硫酸盐胶囊的安全性和耐受性的总体评估显示出与游离碱悬浮液制剂相似的毒性。最常见的3/4级毒性是疲劳。其他3/4级毒性是痤疮样皮炎，呕吐，周围水肿和劳力性呼吸困难。在55例可评估缓解的实体瘤患者中，看到的最佳总体缓解是其中1例患者完全缓解，另有26例SD患者。
　　 多西他赛和塞鲁米单抗的组合已显示出体内协同作用。比较了两个时间表：单剂量多西紫杉醇，然后在24小时后使用塞鲁米单抗7天，或施用塞鲁米单抗7天，然后在24h后使用多西他赛。当在塞来替尼之前给予多西他赛时，肿瘤生长抑制为110％，而在塞来替尼之后给予多西他赛时为61％。这些结果表明，为了增强疗效的最佳治疗顺序是多西他赛，其次是塞鲁米单抗。
　　 随后，多西紫杉醇/塞鲁米单抗组合在一项研究塞鲁米单抗和化疗在晚期实体瘤中的不同组合的I期试验中进行了测试，以建立75mg/kg持续剂量的塞鲁米单抗与多西他赛75mg/m2静脉内联合给药的安全性和药代动力学21天。在经过大量预处理的人群中，最常见的不良事件是周围性水肿，腹泻和疲劳。3-4级最常见的毒性是血液学事件和感染。注意到的其他毒性是恶心，呕吐和痤疮性皮肤炎。已经完成了一项第一期临床试验，该研究针对在患有晚期实体瘤或NSCLC的日本患者中单独使用塞鲁米单抗或与多西紫杉醇联合使用的安全性和耐受性进行了研究，结果尚待观察。
　　 一项针对未选出的NSCLC患者的两项I期试验已经探索了塞鲁米单抗与NSCLC中使用的标准一线化疗方案相结合的最佳剂量。SELECT-3正在评估塞鲁米单抗联合顺铂或卡铂联合吉西他滨或培美曲塞的疗效。主要目的是研究与一线化疗联用的塞卢替尼的安全性，耐受性和推荐剂量。次要目标是基于客观反应率的药代动力学分析和功效初步评估。在ESMO2014上发表了初步结果，与卡铂和培美曲塞合用的塞鲁替尼75mgbid可以耐受，与顺铂和吉西他滨合用的塞鲁米单抗50mgbid可以耐受。两种组合都正在进行剂量探索。由于4级血小板减少症，与卡铂和吉西他滨合用时，塞鲁米单抗50mgbid不能耐受。据报道13例患者发生严重AE，其中7例被认为与塞鲁米单抗有关。观察到的初步活动是四个部分反应和13例SD>6周的患者。在NCT01783197试验中，将39例NSCLC患者招募到三个队列中。患者被随机分配接受塞鲁替尼联合卡铂和紫杉醇，顺铂和培美曲塞或单独使用培美曲塞。主要目的是确定塞鲁替尼联合化疗的MTD，其次要目的包括确定塞鲁替尼的药代动力学概况，研究可能影响疗效的KRAS密码子亚型和初步疗效评估。在ASCO2015上报告了第1组和第2组患者的毒性结果。在接受卡铂，紫杉醇和塞鲁米单抗治疗的11例可评估患者中，有4例≥3级AE，包括致命的肺部感染，1例致命中风，2例3级中性粒细胞减少和1例4级血小板减少。对于顺铂/培美曲塞/塞鲁米单抗队列，评估了16例患者：4例具有3级AE毒性。一名患者的CPK升高了3级。患者继续以推荐的1至21天75mg的剂量进入推荐的II期剂量扩展队列。
　　 还已经研究了塞卢替尼与靶向其他分子途径的新型药物的组合，以确定通过平行途径阻断能否获得更高的疗效。在一项I期临床试验中，研究了塞鲁米单抗与EGFR和VEGFR双重抑制剂vandetanib的组合。研究的第一部分包括任何实体瘤患者，而扩展队列仅限于NSCLC患者。主要目标是确定组合的安全性和毒性特征并建立MTD。次要目标包括两种药物的血浆药代动力学特征，使用FDG-PET评估肿瘤代谢，根据RECIST标准在12周时的无进展生存期和1年生存率。初步数据显示，在入组的41例患者中，最普遍的毒性是胃肠道和皮肤。观察到16种相关的眼疾，包括两种视网膜病变。与单药相比，vandetanib和塞鲁米单抗的组合发现皮肤和眼睛的毒性均与剂量有关，并且观察到可逆性眼事件的发生率更高。该组合的药代动力学数据与两种药物单独报道的相似。在4例NSCLC患者中，推荐的塞鲁米单抗剂量与vandetanib联合使用的剂量为每天一次100mg或50mgbidSD，目前正在招募扩展队列。与单药相比，vandetanib和塞鲁米单抗的组合发现皮肤和眼睛的毒性均与剂量有关，并且观察到可逆性眼事件的发生率更高。该组合的药代动力学数据与两种药物单独报道的相似。在4例NSCLC患者中，推荐的塞鲁米单抗剂量与vandetanib联合使用的剂量为每天一次100mg或50mgbidSD，目前正在招募扩展队列。与单药相比，vandetanib和塞鲁米单抗的组合被发现对皮肤和眼睛的毒性均与剂量有关，并且观察到可逆性眼事件的发生率更高。该组合的药代动力学数据与两种药物单独报道的相似。在4例NSCLC患者中，推荐的塞鲁米单抗剂量与vandetanib联合使用的剂量为每天一次100mg或50mgbidSD，目前正在招募扩展队列。
　　 目前正在招募塞鲁米单抗和gefitinib在EGFR突变的NSCLC患者中进行Ib期联合治疗，该患者在酪氨酸激酶抑制剂治疗的一线治疗中进展。其主要目的是确定塞鲁替尼与吉非替尼联合使用的MTD，而扩展阶段将评估该组合的功效，安全性和耐受性。扩张期将需要20名患者，10名有T790M突变的患者和10名无T790M突变的患者。TATTON是一项多臂Ib期试验，研究AZ9291与抗PD-L1单克隆抗体durvalumab，MET抑制剂或塞鲁米单抗的组合。目标患者人群包括晚期EGFR患者突变的肺癌，已在任何先前的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂上取得进展。奥西替尼的每日剂量为80mg，第二剂的剂量逐步增加。共有42例患者入组。据报道，共有来自20名患者的初步研究结果。在16例患者中观察到轻度/中度AE，在4例患者中观察到了严重AE。在塞鲁米单抗组中，已经报道了转氨酶升高的一种剂量限制性毒性，并且观察到了两个部分反应。一项将塞鲁米单抗与durvalumab结合的I期研究也正在进行中。
　　 NSCLC患者对塞鲁米单抗的一种可能的耐药机制是PI3K途径的激活。高水平的AKT激活与对MEK抑制剂的耐药性相关，而对AKT和ERK途径的双重抑制则增加了塞卢替尼的抗肿瘤活性。司美替尼和组合的PI3Kα抑制剂BYL719可以同时诱导肿瘤生长的协同抑制在体外和体内。Tolcher等。进行了剂量/时间表研究，评估了MK-2206和塞鲁米单抗在晚期难治性实体瘤患者中的疗效。在这一I期试验中，招募了3-6例患有晚期难治性实体瘤的患者，并给予MK-2206和塞鲁米单抗联合治疗。招募了其他患者以评估耐受性。在MTD进行的一次剂量扩大研究队列中，又招募了11名KRAS突变型NSCLC患者。最常见的不良事件是皮疹，其他剂量限制性毒性包括似乎与剂量有关的腹泻和口腔炎。没有观察到血液学毒性，并且在两名患者中观察到视网膜色素上皮的剂量限制性脱离。药代动力学表明，MK-2206和塞鲁米单抗之间没有有意义的药物相互作用。在29名KRAS患者中在这项研究中治疗的突变疾病中，在NSCLC癌症患者中观察到了三个部分反应，在卵巢癌患者中观察到了一个部分反应。阿法替尼和塞鲁米单抗的组合也正在PI3KCA野生型和KRAS突变型结直肠癌，肺癌和胰腺癌中进行研究。NCT02583542试验正在探索将塞卢替尼和mTOR抑制剂合并用于鳞状肺癌，非鳞状肺癌和三阴性乳腺癌的患者。
　　 已经报道了在人类肿瘤模型中将塞鲁米单抗与分级放疗相结合的效果，与单一疗法相比，显示出显着的抗肿瘤效果。潜在的机制可能是塞鲁米单抗对肿瘤细胞的直接放射增敏作用，肿瘤缺氧或肿瘤脉管系统的改变，可能对放射损伤敏感。目前正在招募塞鲁米单抗联合III期或IV期NSCLC的胸部显性症状患者进行胸腔放疗的I期试验。目的是确定推荐的II期联合用药剂量和安全性。
　　 与培美曲塞相比，在第二或第三线晚期NSCLC患者中比较了塞鲁米单抗单药治疗的II期临床研究。八十四名患者以1：1的比例随机分配，以每21天连续接受塞鲁米单抗100mg口服游离悬浮剂或pemetrexed500mg/m2。没有基于BRAF或KRAS的选择状况和患有腺癌的患者所占比例不到50％。主要目的是通过评估疾病进展事件来评估疗效。PFS的两个治疗组之间没有统计学差异。塞鲁米单抗组中最常见的AE是痤疮性皮炎和腹泻。严重的AE包括一名在塞鲁米单抗臂中出现呼吸衰竭的患者。目前，正在对KRAS野生型或未知的非鳞状NSCLC患者进行进一步的II期随机试验。该试验比较了塞卢替尼加顺铂/培美曲塞或顺铂/培美曲塞的两种不同方案。主要目标是响应率。
　　 在先前治疗的晚期KRAS突变NSCLC患者的II期试验中，评估了塞鲁米单抗和多西紫杉醇之间的潜在协同作用。这项前瞻性，随机，双盲试验招募了87名患者。主要目标是总体生存期。患者被随机分配接受多西他赛75mg/m2每21天静脉注射一次，加用75mgbid的塞来替尼Hyd-Sufate胶囊或匹配的安慰剂，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位随访时间为7.2个月。塞鲁米单抗组中位OS为9.4个月，安慰剂组中位OS为5.2个月。塞鲁米单抗组中位PFS为5.3个月，而安慰剂组为2.1个月。塞鲁米单抗组中共有16例患者达到部分缓解，SD≥6周的患者19例。安慰剂组中没有患者有客观反应，在20名患者中观察到SD。塞鲁米单抗组中任何级别的AEs的比例都更高，最常见的3-4级毒性是中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少和乏力。塞鲁美替尼似乎增加了与多西他赛有关的中性粒细胞减少症的严重性，而塞卢美替尼组中粒细胞集落刺激因子的使用更高。与临床前数据一致，两种药物塞来替尼和多西他赛的组合与单独使用多西他赛相比似乎具有协同作用。
　　 这项研究的回顾性分析最近报道了不同的KRAS密码子突变或密码子突变组合对治疗效果的影响。评估了两组患者：具有KRASG12C或G12V突变的MG1组和具有除G12C或G12V以外的所有KRAS突变的MG2组。最常见的KRAS突变为G12C，G12D和G12V。对于携带G12C或G12V的患者，在安慰剂组中，塞鲁米单抗/多西他赛组的中位OS为9.6和8.6个月。然而，在MG2组中，塞鲁米单抗/docetaxel的OS为4.4，而安慰剂组为7.1个月。与MG2相比，MG1组中更长寿的弱趋势似乎主要是由具有KRASG12C突变的患者引起的。塞鲁米单抗/docetaxel组的MG1组的ORR高于MG2组。OS和PFS两组MG1和MG2之间差异的趋势没有统计学意义。但是，最初的研究设计无法检测不同KRAS之间的生存差异突变是亚型，但作者假设不同的KRAS突变在依赖于RAS/RAF/MEK/ERK信号传导的程度上可能有所不同。SELECT-2是另一项双盲随机三臂II期临床试验，该试验正在探索两种不同剂量的多西他赛与塞鲁米单抗联合使用。对照组是多西他赛单药治疗。招聘已完成，但等待最终数据。
　　 一项II期随机试验已研究了NSCLC患者中塞鲁米单抗和erlotinib的组合。两项试验均纳入89名患者。根据其肿瘤中KRAS的状态将参与者分为两组。总共招募的患者中有50％具有野生型KRAS，有50％具有KRAS突变，其中一半患者接受塞鲁米单抗和厄洛替尼治疗，其余患者仅接受厄洛替尼治疗。主要目标是KRAS突变组的ORR和KRAS野生型组的PFS。在突变KRAS中在患者组中，组合臂的ORR较高，但两组臂的PFS相似。在野生型KRAS组中，两个治疗组之间的ORR或PFS均未发现差异。
　　 目前正在进行多项III期试验。SELECT-1是一项III期双盲试验，旨在评估在接受KRAS突变治疗的晚期NSCLC患者中，多西他赛与塞鲁米单抗相比单独多西他赛作为二线治疗的疗效。主要终点为PFS，次要终点为OS，ORR，反应持续时间，症状改善率和症状发展时间，安全性和毒性。患者被随机分配，每3周一次口服塞来替尼75mg胶囊，每3周一次接受多西他赛75mg/m2，或每天两次安慰剂。所有患者在每次服用多西他赛后至少24小时都接受聚乙二醇化的粒细胞集落刺激因子，以解决II期试验中观察到的毒性。尽管征募已完成，但审判仍在进行中。
　　 塞鲁米单抗也已使用新颖的药篮设计进行了研究。该设计的目的是同时研究针对多种肿瘤和组织学亚型的特定分子畸变的靶向药物的作用。CUSTOMTRIAL评估了多种疗法对非小细胞肺癌，小细胞肺癌和胸腺恶性肿瘤患者特定分子亚群的疗效。对患者进行一系列突变筛查以确定他们所分配的治疗方案：KRAS，HRAS，NRAS或BRAF突变，EGFR突变，PI3KCA，PTEN或AKT1突变或PI3KCA扩增，ErbB2突变或扩增，KIT或PDGFRA。没有这些突变的患者接受标准治疗。647名患者参加了试验。在RAS/RAF突变的110例患者中，有11例患有肺癌，并接受了塞鲁米单抗治疗。在9例可评估的NSCLC患者中，仅观察到1例PR，中位PFS时间为2.3个月，中位OS时间为6.5个月。该试验旨在确定根据分子改变选择治疗的患者的ORR为40％。对于仅用11％的塞来替尼治疗的患者，塞鲁米替尼单药治疗未能达到ORR的试验的主要终点。这些数据的一个可能的解释可能是KRAS突变肿瘤不仅依赖于MAPK信号传导，还依赖于另一种遗传畸变，例如可能与塞鲁米单抗治疗反应相关的关键肿瘤抑制因子的丧失。BATTLE-2试验是针对晚期NSCLC患者的基于贝叶斯两阶段生物标志物的适应性随机试验，旨在测试靶向药物及其组合的疗效，并确定相应的预后和预测指标。主要目标是8周的疾病控制率，四个治疗组是厄洛替尼，索拉非尼，MK-2206加厄洛替尼和MK-2206和塞鲁米单抗。招募仍在进行中，预计480位患者的首批数据将于2017年7月发布。
　　 塞鲁米单抗最普遍的毒性是皮肤和胃肠道毒性。一期临床试验确定皮肤毒性为剂量限制性毒性。塞鲁米单抗的皮肤毒性是剂量依赖性毒性，通常会导致红斑性斑丘疹，主要影响患者的上躯干。大多数病例的病情轻重至中度，药物中断或剂量减少可缓解症状。对于患有1级皮疹的患者，建议使用轻度或中度强度的局部类固醇激素，在某些情况下还建议使用局部抗生素。对于2级毒性，可以考虑口服抗生素。对于3-4级毒性，需要中断塞鲁米单抗并使用局部类固醇和口服抗生素治疗。如果怀疑感染，则应使用广谱抗生素。报告的其他皮肤毒性包括急性甲沟炎，皮肤干燥症，瘙痒，裂痕，毛细血管扩张，色素沉着。
　　 一期临床试验中普遍报告的胃肠道毒性包括腹泻，恶心和呕吐。轻度至中度腹泻是主要的毒性反应，三分之一的患者需要同时进行洛哌丁胺治疗。大多数腹泻AEs在塞鲁米单抗治疗的前2周开始。止吐治疗可有效控制恶心和呕吐。塞鲁米单抗I期试验的其他报道的毒性为1–2级周围水肿和视觉事件。
　　 一期和二期试验还评估了塞卢替尼联合化疗的毒性。与多西他赛单药治疗相比，向多西他赛中添加塞鲁美替尼可导致≥3级AE发生率更高。联合治疗最常见的严重不良事件是高热性中性粒细胞减少症，肺炎和中性粒细胞减少。据报道，在联合治疗组中，粒细胞集落刺激因子的使用有所增加，并且由于毒性导致的治疗中止更加频繁。非血液学不良事件的发生率也更高，主要是1-2级，包括腹泻，呕吐，口腔炎和皮肤干燥。塞鲁米单抗和cisplatin/pemetrexed，塞鲁米单抗和carboplatin/paclitaxel和塞鲁米单抗和pemetrexed的试验组合中也普遍报道了血液学AE。
　　 需要特别提及塞卢替尼和通常具有重叠毒性的其他靶向疗法的组合。Vandetanib和塞鲁米单抗报告了较高的眼部疾病事件，包括两种视网膜病变。据报道88％的患者有胃肠道毒性，而95％的患者有皮肤毒性。
　　 生活质量数据已在多西他赛±塞鲁米单抗中的肺癌子量表的疾病相关症状的事后分析中进行了评估，这些患者先前接受过晚期KRAS突变NSCLC的治疗。结果表明，与接受多西他赛加安慰剂的患者相比，接受塞卢替尼和多西他赛联合治疗的患者生活质量明显改善和生活质量恶化的时间也有利于联合治疗。
　　 非小细胞肺癌的管理继续构成重大挑战。分子靶向疗法已成为延长某些患者亚组生存的重要武器。RAS–MEK–ERK途径在致癌过程中具有重要作用。迄今为止，有关使用MEK抑制剂的可用结果提供了这一途径是NSCLC中有效靶点的概念证据。然而，该途径的复杂性，其与其他途径的相互作用以及耐药机制的早期发展为成功开发新型靶向药物提供了障碍。第一个未解决的问题是分子测试在预测对MEK抑制剂反应中的作用。目前，KRAS由于肺癌的主要作用是预后不良，因此检测不是肺癌的标准治疗方法。塞鲁米单抗和其他MEK抑制剂的最新和正在进行的试验，包括不同的KRAS突变影响其他信号途径中下游信号传导的发现，提出了一个问题，即是否应在将来考虑。对MEK抑制剂具有主要耐药性的证据表明，对于患者的选择，可能仅需要进行KRAS检测以外的分子分析。MEK抑制剂的预测性生物标志物的开发无疑对进一步开发和临床应用至关重要。
　　 原发性和继发性耐药是这些药物开发中的另一个关键问题。突变BRAF的扩增，STAT3上调，MEK阻滞剂结合物的变构口袋中的突变或导致组成性MEK活性，生化反馈回路以及与其他途径的串扰是造成耐药性的一些机制。已经提出了克服耐药性的建议，例如ERK抑制或用HGF/c-met治疗，但耐药性表型的出现仍不完全清楚，可能是开发这些药物的限制步骤。临床前证据表明，平行阻断联合MEK和AKT抑制剂可能对KRAS患者有益突变型NSCLC。最初的I期试验已显示出这种组合的某些活性，尚待进一步的临床试验以更好地了解其临床效果。曲美替尼和达布拉非尼的组合已被美国食品与药物管理局最近批准用于治疗BRAF突变转移性黑色素瘤，已证明RAS-MEK-ERK级联的双重阻断是成功的。该基本原理可能适用于NSCLC，可能提供一种延长临床获益和克服耐药性的机制。
　　 考虑到使用MEK抑制剂作为单一药物的益处不大，最近的重点是将MEK抑制剂与新型药物或标准治疗方案组合使用。塞鲁米单抗和docetaxel的组合已显示出令人鼓舞的结果，并且尚待进行III期试验结论以确认该方案的临床有效性。
　　 塞鲁米单抗已显示出耐受性，并具有与某些临床功效相关的可管理的毒性特征。目前尚不清楚所获得的结果是否会在目前的实践中发生变化，并且大多数期望都取决于联合试验。在其他类型的肿瘤中也进行了大量的试验，结果不一。在葡萄膜黑色素瘤，胆道癌，分化型甲状腺癌和无法手术的丛状神经纤维瘤的NF1中观察到最有希望的数据。随着其他MEK抑制剂在肺癌中的出现，目前尚不清楚塞鲁米单抗是否会成为该特定靶点的首选MEK抑制剂。总而言之，有很强的理由和很有希望的初始临床数据。