全脑放疗联合替莫唑胺治疗非小细胞肺癌

　　脑转移是肺癌和乳腺癌的患者中死亡的首要原因，占大约30-40和分别的肺癌和乳腺癌病例15-25％。全脑放疗一直被认为是对患者的BM的标准治疗方法之一，导致10个月，中位生存期和仅为5％5年生存率。正在采用包括酪氨酸激酶抑制剂和联合疗法在内的新治疗标准。对于有限的可切除脑转移瘤，建议先行切除再行WBRT。据报道，化学疗法和放射疗法相结合可将III期非小细胞肺癌的5年生存率提高至10-15％。在过去的十年中，伴随化疗和放疗已成为III期NSCLC患者的公认治疗方法。然而，大多数患者遭受化学疗法诱导的毒性，尤其是老年患者。替莫唑胺是一种口服烷基化剂，可穿越血脑屏障，引起DNA损伤并诱导癌细胞死亡。TMZ通常用作星形细胞瘤的二线治疗和多形性胶质母细胞瘤的一线治疗。已证明在胶质母细胞瘤患者的放射治疗中加入替莫唑胺对生存率具有统计学意义。尽管放疗和替莫唑胺的联合治疗已在临床上用于多发性脑转移病变的患者，但结局总体上仍然较差，并且未常规遵循临床实践指南。这项研究旨在通过对文献中的随机对照试验进行系统回顾，评估NSCLC和患有脑转移的乳腺癌患者的客观缓解率，总生存期和无进展生存期。在患有脑转移的非小细胞肺癌患者中描述了WBRT和TMZ联合使用相对于单纯WBRT的增加获益，但对于患有脑转移的乳腺癌患者则没有描述。
　　 出国看病网还用相同的中文关键词搜索了CNKI和WANFANG数据库。符合以下条件的所有文章均符合条件：对自愿入组患者的平行随机对照试验；被诊断患有NSCLC或患有脑转移的乳腺癌的患者；纳入世界卫生组织成绩得分≤2或ECOG行为状态≤2或行为状态≥50的患者的试验。研究组被归类为WBRT和替莫唑胺或单独WBRT的组合。提取有关ORR，中位OS，PFS和不良反应的结局。标准化的数据形式和数据提取训练被开发以实现审阅之间高水平的共识。为了确定研究引文是否符合纳入标准，由两名经过方法论培训的审阅者独立地筛选标题和摘要。这些审阅者独立评估文章全文以确认文章的资格。任何分歧均通过讨论解决。纳入的所有研究均包含以下数据：第一作者的姓氏，出版年份，样本量，男性百分比，患者的平均年龄，转移的数目，组织学，主要目标，干预措施和结果。使用Cochrane合作工具评估了试验的内部有效性，该工具评估了六个领域中每个领域产生的偏倚风险：随机方法的细节；分配隐藏；参会人员和人员失明；结果数据不完整；选择性结果报告；其他偏见的来源。六个项目中的每一个都被评为“低风险”，“不确定风险”或“高风险”。
　　 通过CochraneRevMan5.3软件评估了试验的偏倚风险和内部有效性。所有统计分析均使用STATA14.0版和R版进行。所有统计检验均为2面检验。风险比或危险比及其95％置信区间用于量化治疗对ORR和毒性以及总生存期和PFS的影响。使用RR进行评估时，使用Mantel–Haenszel检验评估了显着性。另外，在估算HR时采用了逆方差检验。通过Q检验和I2检验来估计异质性。当p<0.05且I2>50％，认为异质性具有统计学意义，并应用随机效应统计模型。否则，认为异质性在统计学上不显着，并应用固定效应模型。用漏斗图和艾格回归不对称测试。共检索了523条相关出版物，最终确定了14项研究。包括在系统评价的随机对照试验中，11个试验招募的NSCLC患者中，两个试验招募的乳腺癌患者和一个已登记的两个。从14RCT870例患者纳入研究2007年至2016年间出版，其中，585例来自中国十大研究。NSCLC患者699例，其中359例接受WBRT和TMZ联合治疗，340例单独接受WBRT。171例乳腺癌患者中有83例接受了联合治疗，而88例接受了单独的WBRT。评估出版偏见表明缺乏偏见。
　　 相比于单独的那些接收WBRT。对中国人或非中国人的RCT进行的亚组分析显示，中国人的ORR显着优于非中国人。在NSCLC患者的RCT中，联合治疗的ORR明显优于单纯WBRT。但是，出国看病网的研究表明，在乳腺癌患者中采用ORR进行联合治疗没有优势，表明乳腺癌患者脑转移的患者不太可能受益于WBRT和TMZ的联合治疗。
　　 在联合治疗的患者中观察到与治疗有关的死亡，而仅使用WBRT的患者则未观察到治疗相关的死亡。与单独接受WBRT的患者相比，接受联合治疗的患者的II级或更高毒性反应更为频繁。联合疗法与治疗相关的毒性发生率是单纯WBRT的1.83倍。在仅NSCLC患者或仅乳腺癌患者的RCT中，联合治疗的毒性发生率明显高于单纯WBRT。考虑血液学毒性时，联合治疗的血液学毒性发生率为67/315，而单独WBRT的血液毒性发生率为33/299。两组之间的非血液学毒性无显着差异。RCT中的总体生存率存在差异。尽管联合治疗的OS更好，但差异并不显着。亚组分析也未显示NSCLC患者或乳腺癌患者的差异。不同治疗组之间的PFS差异无统计学意义。
　　 在这项研究中，在WBRT中添加TMZ证明在治疗NSCLC脑转移患者中具有更好的ORR。然而，联合治疗对患有脑转移的乳腺癌患者显示出适度的益处。益处取决于癌症的主要部位，并且仅限于ORR的改善。尽管在患有脑转移的非小细胞肺癌患者中发现联合治疗有改善OS的趋势，但效果并不显着。OS已成为肿瘤学临床试验终点的金标准。该终点可能与其他因素混淆，需要更长的时间来跟进专利。鉴于当前联合疗法的潜在进展数量，III期试验终点可能需要数年才能完成，这是不充分的。多年来，已经采用了替代终点，例如客观缓解率和无进展生存期，通常在评估治疗方法方面是有益的。通过确定肿瘤的进展，可以准确地评估和评估反应率。由于自发缓解很少，ORR提供了明确的证据。在这项研究中包括的14项随机临床试验中，所有试验均使用ORR，仅6项试验使用OS。出国看病网的结果表明，ORR与OS并不完全相关，这可能是由于后续治疗信息的可用性有限以及小样本量对结果可靠性的影响。
　　 在WBRT中添加TMZ已显示在ORR中可有效治疗患有脑转移的NSCLC患者，而在乳腺癌患者中则无益处，这表明治疗效果取决于原发癌部位。出国看病网的研究结果与早期的多中心II期研究一致，该研究评估了NSCLC和乳腺癌患者的WBRT和TMZ与单独WBRT的组合。但是，另一项替莫唑胺的II期临床研究使用了长期低剂量和全脑放疗，结果相反，表明乳腺癌的ORR远优于NSCLC。当与放疗结合并作为维持疗法时，TMZ被证明可以显着提高新诊断的胶质母细胞瘤患者的生存率。复发性恶性神经胶质瘤和脑转移的治疗尚未标准化。DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶是预测神经胶质瘤患者对放疗和替莫唑胺反应的关键酶，可引起对TMZ的耐药。一项评估TMZ在复发性小细胞肺癌中疗效的II期研究将MGMT启动子甲基化的状态与对治疗的反应联系起来。在21–26％的NSCLC活检中检测到了MGMT的启动子甲基化。发现MGMT在II，III和IV期浸润性乳腺癌中被低甲基化。MGMT甲基化水平较低，并且似乎随着肿瘤分期而降低。这可能解释了NSCLC和乳腺癌患者对WBRT和TMZ联合治疗的反应之间的差异。考虑到矛盾的结果，应更加谨慎地评估WBRT和TMZ联合治疗乳腺癌的疗效。MGMT启动子甲基化的状态可能是联合治疗反应的预测生物标志物。
　　 在患有脑转移的乳腺癌患者中未观察到同时进行WBRT和TMZ的优势。NSCLC患者，尤其是中国患者，联合治疗与ORR改善相关。仅当ORR改善预示更好的临床结果时，才能将经过验证的替代终点ORR用作NSCLC合并脑转移的联合治疗的证据。