派姆单抗作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗

　　基于铂的双峰化疗方案仍治疗的患者的复发性非小细胞肺癌的基石没有EGFR突变或ALK易位。在功效增量改进已经实现了一些患者的非鳞状肿瘤通过加入治疗方案如贝伐单抗，抗VEGF，和培美曲塞，叶酸类似物代谢抑制剂。然而，用化学疗法达到的功效似乎已经达到平稳状态，并且治疗与大量毒性有关。靶向疗法已被广泛研究，并且具有提供具有改善的毒性特征的功效的潜力。但是，NSCLC中唯一可用的临床有效靶向疗法是针对一小部分具有某些遗传畸变的患者。EGFR突变的患者约占非鳞状NSCLC的患者的10–15％，并且可以接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗或对奥美替尼治疗T790M-一线药物已进展的阳性肿瘤。与患者ALK易位可以与最初克里唑替尼，然后ceritinib或alectinib在疾病进展或不能耐受克里唑替尼的事件。最后，dabrafenib和trametinib的组合可能对BRAFV600E突变的患者有效。
　　 派姆单抗，一种针对程序性死亡1受体的单克隆抗体，可阻断PD-1及其配体，程序性死亡配体1和程序性死亡配体2之间的相互作用。是一种免疫疗法，在治疗晚期NSCLC患者中已证明具有活性。pembrolizumab静脉注射首先被批准用于NSCLC，作为单一药物治疗转移性NSCLC，其肿瘤表达PD-L1≥1％，且病情进展于铂-含化疗，和患者的EGFR或ALK基因组肿瘤像差，经批准的靶向治疗。在美国，pembrolizumab在先前接受过治疗的患者中的加速批准是基于Ib阶段KEYNOTE-001研究的部分参与者的结果，而随机III期KEYNOTE-010研究则给予了完全批准。在后者的研究中，使用pembrolizumab治疗可显着延长总生存期，并且其总生存率较低与多西紫杉醇相比，发生3-5级不良事件的发生率。
　　 出国看病服务机构发现，这篇综述的目的是描述派姆单抗的作用机理，并总结最近的评估静脉派姆单抗作为非小细胞肺癌一线治疗药物的研究结果。这些研究导致由美国FDA和用于第一线治疗的患有转移性非小细胞肺癌的肿瘤具有≥50％一PD-L1TPSpembrolizumab单一疗法的EMA批准，没有EGFR或ALK基因组肿瘤像差。此外，这些研究还获得了FDA批准派姆单抗与培美曲塞和卡铂联用，用于转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗。
　　 非小细胞肺癌的程序性死亡1途径及派姆单抗的作用机制，癌症免疫编辑是免疫系统最初抑制但随后允许肿瘤生长的过程，包括三个阶段：消除，平衡和逃逸。简而言之，肿瘤细胞，周围的巨噬细胞和基质细胞释放出炎性细胞因子，这些因子激活并募集免疫效应细胞，从而通过细胞毒性机制破坏肿瘤细胞。但是，免疫原性较低的肿瘤细胞有时能够避免其消灭并随着时间的流逝而扩展，其突变常常使它们能够逃避这种免疫监视。可能还会发生其他变化，使肿瘤细胞更有效地规避宿主免疫系统。其中主要的逃逸机制的是肿瘤细胞对靶免疫检查点，其参与调节的T细胞应答的强度和持续时间，并在维持自身耐受性。PD-1是一种免疫检查点受体，可在T细胞，自然杀伤细胞和某些B细胞上表达。它具有两个配体，PD-L1和PD-L2，可在多种免疫效应细胞和抗原呈递细胞上找到。PD-L1或PD-L2与PD-1的结合会产生阴性对照信号，从而抑制T细胞增殖，细胞因子产生和细胞毒活性。肿瘤细胞还可以表达PD-L1和PD-L2，从而提供一种机制，用于它们逃避免疫监视。
　　 派姆单抗通过与PD-1受体结合来阻断PD-1与PD-L1或PD-L2之间的相互作用。具体而言，晶体结构表征表明，pembrolizumab的互补决定区和β链与人PD-1的C'D环相互作用，从而与PD-L1和PD-L2竞争以与PD-1结合。派姆单抗对人PD-1的结合亲和力很高，表观解离常数为27pM。通过阻断PD-1及其配体之间的这种相互作用，派姆单抗释放了PD-1途径介导的对免疫反应的抑制。
　　 PD-1/PD-L1信号通路在NSCLC中起重要作用。与未治疗过，晚期NSCLC从患者获得的肺肿瘤的组织样品已经证明PD-L1表达高水平的患者约30％和正，尽管下，水平的患者。基于观察性研究的结果，关于NSCLC患者PD-L1表达的预后价值存在一些争论。两个最近的荟萃分析发现，在肺肿瘤组织PD-L1表达与预后不良相关。在这两种分析，结果是在亚洲和非亚洲人群一致，而且没有研究或发表偏倚。如本综述后面所述，PD-L1表达在预测对派姆单抗抗PD-1治疗的反应中也起作用。
　　 尽管目前有多种方法可以评估PD-L1的表达，但PD-L1IHC22C3pharmDx，CA，美国检测方法是唯一经FDA和CE认证的伴随诊断在欧洲用于指导pembrolizumab治疗。该免疫组织化学测定法使用单克隆抗体22C3以高灵敏度，可重复性和可再现性检测人NSCLC肿瘤组织标本中的PD-L1表达。其它测定具有不同的特性，并且可以不产生相同的结果。用TPS评估PD-L1的表达水平，TPS是显示抗PD-L1抗体部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比，而与染色强度无关。分析中至少应使用100个活的肿瘤细胞，并且必须排除免疫细胞和坏死组织的评分。TPS的范围可以从0到100％，并且可以由病理学家分类为<1％，≥1％或≥50％。
　　 评价派姆单抗治疗一线非小细胞肺癌的临床研究
　　 主题演讲-001是一个国际，随机，开放标签，第一阶段的研究，既招收以前治疗过和未治疗过的晚期NSCLC患者。在一线治疗中，总共有101名成年患者接受了pembrolizumab治疗。这些患者的PD-L1TPS≥1％，东部合作肿瘤小组的表现状态为0或1，根据研究者评估的免疫相关反应标准可测量的疾病，可能是鳞状或非鳞状肿瘤组织学。患者每3周用2mg/kg的Pembrolizumab，10mg/kgQ3W或每2周10mg/kg的患者接受治疗。未观察到给药时间表对安全性或疗效的影响;所有剂量的合并结果描述如下。
　　 经过22.2个月的中位随访，派姆单抗的安全性可控。3/4级与治疗相关的不良事件的总发生率为11.9％，其中高血压是唯一在多于一名患者中发生的事件。没有报道与治疗有关的死亡。有六名患者由于与治疗有关的不良事件而中止治疗。不论等级或与研究药物的关系如何，免疫介导的不良事件发生在21.8％的患者中。这些事件大多数为1级或2级，除了肺炎，垂体炎，结肠炎和皮炎各1例。
　　 客观反应率是主要疗效终点。PD-L1TPS≥50％的患者的ORR较高比PD-L1TPS1–49％的患者或<1％高。PD-L1TPS≥50％，1-49％和<1％组的中位无进展生存期分别为12.5、4.2和3.5个月，未达到中位OS的时间分别为19.5个月和14.7个月。PD-L1表达与功效的关系表明，该人群最有可能从以单药治疗的派姆单抗治疗中受益。该结果有助于指导在KEYNOTE-024中纳入PD-L1TPS≥50％的患者的决定。
　　 国际随机，开放标签，III期KEYNOTE-024研究比较了在以前未治疗的晚期NSCLC的成年患者中，将pembrolizumab单药治疗与当前的护理标准铂类化学疗法进行了比较。根据实体肿瘤反应评估标准1.1版，患者必须具有PD-L1TPS≥50％，ECOG表现状态为0或1，可测量病灶≥1，并且预期寿命≥3个月。EGFR突变或ALK患者易位从研究中排除。允许任何肿瘤组织学亚型。患者按1：1的比例随机接受pembrolizumab200mgQ3W或研究者选择的铂类化疗方案。随机分组按ECOG表现状态，肿瘤组织学和地理区域进行分层。KEYNOTE-024允许的五种护理标准化疗方案为卡铂加培美曲塞，顺铂加培美曲塞，卡铂加吉西他滨，顺铂加吉西他滨和卡铂加紫杉醇。非鳞状非小细胞肺癌患者可以接受含培美曲塞和可选培美曲塞维持治疗的方案。疾病进展后，化疗组的患者可能会转用pembrolizumab。
　　 在KEYNOTE-024中选择用于研究的pembrolizumab的剂量为200mgQ3W。这是基于KEYNOTE-001中的发现，即每2至3周以2-10mg/kg的剂量使用pembrolizumab时，疗效和安全性均不存在暴露依赖性，并且基于群体药代动力学模型，这表明固定剂量为200mg给予Q3W的pembrolizumab提供的稳态暴露水平与给予Q3W的2mg/kg的基于体重的剂量相似。该固定的给药时间表简化了患者管理。固定剂量的其他好处可能包括减少与计算，准备和管理正确的个人剂量相关的错误，并减少药物浪费，这有可能提高安全性并降低医疗费用。先前提到的KEYNOTE-010在二线治疗中对派姆单抗的研究为KEYNOTE-024中的剂量选择提供了额外的支持。在KEYNOTE-010中，无论是否以2或10mg/kgQ3W施用pembrolizumab，两种剂量均优于多西他赛，OS相似。
　　 KEYNOTE-024中的主要终点是PFS。次要终点包括OS，ORR和安全性。反应的持续时间和时间以及患者报告的结果均作为探索性终点。值得注意的是，PFS，ORR和响应持续时间均基于每项盲目独立中央评价的RECIST1.1版，是响应评估最严格的方法。
　　 在1653名具有可评估的PD-L1分析样本的患者中，有500名符合TPS≥50％的标准，这与未接受过PD-L1TPS的KEYNOTE-001治疗组中的患者比例一致≥50％。共有305名患者符合所有入选标准，并被随机分配至研究中。两个治疗组在基线人口统计学和疾病特征方面均达到了均衡。中位年龄约为65岁，大多数患者为男性，既往吸烟者或以前吸烟者，ECOG表现为1和非鳞状肿瘤组织学。
　　 在中位随访11.2个月后进行了第二次中期分析。pembrolizumab的中位PFS为10.3个月，化疗的中位PFS为6.0个月，并且在pembrolizumab组中明显更长。在6个月时，pembrolizumab的估计OS率为80.2％，化疗后的OS率为72.4％，代表pembrolizumab组有显着改善。由于达到了改善OS的预定标准，因此数据和安全监控委员会建议尽早停止研究，以使化疗组患者可以接受pembrolizumab。考虑到疾病进展后化疗组中有43.7％的患者转用pembrolizumab，因此使用pembrolizumab的生存获益尤其显着。在对中位随访期为19个月的OS的最新分析中，OS的危险比为0.63，而中位OS尚未达到。在进行此更新分析时，有效交叉率为60.3％。与铂类化学疗法相比，派姆单抗的生存获益是巨大的，并且代表了显着的临床获益。生存结果强调了派姆单抗单药治疗的有效性以及PD-L1检测的价值，以鉴定最有可能从该治疗策略中受益的患者。
　　 进行第二次中期分析时，派姆单抗组的ORR为44.8％，化疗组为27.8％，估计差异为16.6％。。在两个治疗组中，中位反应时间为2.2个月，而pembrolizumab未达到中位反应持续时间，而化疗为6.3个月。
　　 与化疗相比，派姆单抗的不良事件更少，其安全性与派姆单抗的免疫介导作用机制相符。pembrolizumab的治疗与治疗相关不良事件的发生率较低，包括3-5级，并且因治疗相关不良事件而停药的事件较少。pembrolizumab组的不良反应与先前评估pembrolizumab单药治疗的研究一致。在超过2％的患者中发生的与治疗相关的3-5级不良反应为腹泻和肺炎并伴有pembrolizumab，贫血，中性粒细胞减少症，血小板计数减少，血小板减少症，中性粒细胞减少，疲劳，食欲下降。毫不意外的是，基于不同的作用机制，无论是何种级别或与研究药物的关系，免疫介导的不良事件在派姆单抗组比化疗组的发生率更高。3-5级免疫介导的不良事件分别发生在9.7％和0.7％的患者中，在任何一个治疗组中，仅>2％的患者中发生的此类事件是严重的皮肤反应和肺炎与pembrolizumab。
　　 KEYNOTE-024患者报告的结果以摘要形式提供。根据欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷调查的评估，与化学疗法相比，使用pembrolizumab进行治疗可显着改善健康相关的生活质量。pembrolizumab从基线到第15周的最小二乘平均变化为6.95，化疗为-0.88，相差7.82–12.79。与接受化疗的患者相比，接受pembrolizumab治疗的患者较少出现咳嗽，胸痛和呼吸困难的EORTCQLQ-LC13综合症，并且使用pembrolizumab可以延长恶化时间。
　　 最近的一项成本效益分析表明，与PD-L1TPS≥50％的晚期NSCLC相比，pembrolizumab可能比铂类化疗节省成本。使用来自KEYNOTE-024的患者水平的疗效，安全性和实用性数据，该分析表明，与依护理标准的化疗相比，使用pembrolizumab的每质量校正生命年获益增加了US$97,621。这些数据应有助于为医疗保健付款人提供基于价值的报销决策。
　　 总体而言，KEYNOTE-024研究的结果表明，与铂类化疗一线治疗的患者相比，pembrolizumab延长了PFS和OS，与健康相关的生活质量得到了有意义的改善，节省了更多的成本，并且不良事件更少PD-L1TPS≥50％的晚期NSCLC。
　　 最近的证据表明化学疗法可以通过免疫和细胞毒活性来介导其作用。在非小细胞肺癌的背景下，已显示出几种化学治疗剂可耗尽循环调节性T细胞并增加细胞毒性T细胞与调节性T细胞的比例。常规化学疗法的其他作用包括增强树突状细胞的成熟，交叉启动和循环骨髓来源的抑制细胞的耗竭。此外，化学疗法可上调肿瘤细胞上PD-L1的表达。这些发现表明，将化学疗法与抗PD-1治疗相结合可能不仅会产生累加性，而且还会产生协同的抗肿瘤活性。KEYNOTE-021是一项基于派姆单抗的联合治疗针对晚期NSCLC患者的I/II期研究。本研究的三个I期队列评估了未接受过全身治疗的患者使用pembrolizumab2或10mg/kgQ3W联合铂类化疗方案的疗效。队列A包括具有任何肿瘤组织学的患者，而队列B和C仅包括非鳞状组织学的患者。患者接受pembrolizumab联合卡铂和紫杉醇，卡铂，紫杉醇和贝伐单抗或培美曲塞和卡铂组治疗。该研究发现，不管PD-L1的状态如何，这些组合的pembrolizumab都是可行的，并且可以提供高响应率。
　　 根据这些结果，将KEYNOTE-021队列G作为一项随机，开放标签的II期研究，以进一步评估成年患者先前未接受治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌的培美曲塞和卡铂。与KEYNOTE-024相似，根据RECIST1.1版，患者的ECOG表现状态为0或1，可测量的病变≥1，预期寿命≥3个月。EGFR突变或ALK患者易位被排除在外。与KEYNOTE-024相比，虽然PD-L1评估需要进行活检，但并未根据肿瘤PD-L1的表达选择患者。分配患者接受派姆单抗加化疗或单独化疗；根据PD-L1TPS进行随机分组。派姆单抗加化疗组患者接受4个周期的派姆单抗200mg加卡铂面积曲线下5mg/ml/min和培美曲塞500mg/m2给予Q3W，然后进行2年的pembrolizumab200mgQ3W和可选的pemetrexed维持治疗，而仅化疗组的患者接受pemetrexed和卡铂和可选的不确定的pemetrexed维持治疗。疾病进展后，仅接受化疗的患者可能会转用pembrolizumab。
　　 主要终点是ORR，关键次要终点是PFS。其他次要终点包括反应持续时间和反应时间，OS，PD-L1表达与抗肿瘤活性和安全性之间的相关性。与KEYNOTE-024中一样，根据RECIST1.1版的独立盲文中央评价，对PFS，ORR和反应持续时间进行了评估。
　　 总共123例患者被随机分组。两个治疗组在基线人口统计学和疾病特征方面均达到了均衡。中位年龄约为63岁，大多数患者为女性和现时或以前的吸烟者，ECOG表现为1，腺癌组织学。相似比例的患者的PD-L1TPS分别<1％，1-49％和≥50％。
　　 中位随访10.6个月后报告疗效和安全性结果；最小随访时间为6个月。与单独化疗组相比，派姆单抗加化疗组的ORR几乎翻了一番与29％，估计差异为26％。两个治疗组的中位反应时间分别为1.5和2.7个月，两个治疗组均未达到中位反应时间。通过PD-L1表达对ORR进行的分析显示，在接受pembrolizumab治疗的患者中，TPS<1％或≥1％。
　　 单独使用派姆单抗联合化疗的中位PFS为13.0个月，单独使用单独化疗，中位PFS为8.9个月，并且在派姆单抗中进展或死亡的风险降低了约一半加化疗组。两个治疗组的OS相似。值得注意的是，中止接受指定治疗的患者中有74.4％随后接受了抗PD-1或抗PD-L1治疗，其中20名按照方案接受交叉使用pembrolizumab。在欧洲肿瘤医学学会2017年年会上介绍了基于另外8个月随访的数据。PFS的较长随访结果与上述结果相似，但似乎出现了生存获益的趋势。尽管在此更新分析时，仅化学疗法组与抗PD-1或抗PD-L1治疗的有效交叉率达到75.0％，但仍观察到了这种趋势。
　　 pembrolizumab联合化疗与3-5级治疗相关不良事件的发生率分别为39.0％和单纯化疗的25.8％。然而，由于与治疗相关的不良事件而导致的治疗中止率相似。pembrolizumab联合化疗组的某些与化疗相关的不良事件的发生频率高于单独化疗组。但是，它们中的大多数为轻度或中度严重度，不良事件的发生是可以控制的。无论是何种等级或与研究药物的关系如何，潜在的免疫介导的不良事件均发生在派姆单抗联合化疗组的22.0％的患者和单纯化疗组的11.3％的患者中。3-5级免疫介导的不良事件发生在3.4和1。
　　 总体而言，KEYNOTE-021的结果表明，与未经单独治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者相比，培美曲塞和卡铂联合培美曲塞和卡铂改善了PFS和ORR，与单独化疗相比，其安全性得到控制。
　　 正在进行的注册研究正在进一步研究派姆单抗在NSCLC患者一线治疗中的疗效和安全性。其中，许多III期研究旨在确认和扩展KEYNOTE-024和KEYNOTE-021的结果。KEYNOTE-042比较了pembrolizumab与铂类化疗在TPS≥1％的晚期或转移性NSCLC患者中的疗效，无论其组织学如何。KEYNOTE-189正在评估转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的培美曲塞和铂类化疗联合或不联合派姆单抗。KEYNOTE-407正在评估晚期鳞状非小细胞肺癌患者中的卡铂-紫杉醇和nab-紫杉醇联合或不联合派姆单抗。
　　 非小细胞肺癌的治疗前景继续发展，并越来越重视精密医学。目标是改善仅使用传统的基于铂的化学疗法即可达到的功效和耐受性。在KEYNOTE-024中使用派姆单抗单药治疗所获得的结果已改变了NSCLC患者的一线治疗。在KEYNOTE-021群组G中，将pembrolizumab和pemetrexed联合卡铂化疗所观察到的结果也可能具有影响。这项随机的III期KEYNOTE-024研究是针对没有EGFR或ALK的晚期NSCLC患者的唯一试验在所有研究的终点上，与单一疗法相比，已证明单药OS改善的突变，同时还与更少的不良事件和患者报告的结局相关。根据早期评估的结果显示PD-L1表达与结局之间存在相关性，按KEYNOTE-024随机分组的患者必须具有≥50％的PD-L1TPS。因此，认为KEYNOTE-024中获得的结果既来自派姆单抗的抗肿瘤活性，又来自最有可能从派姆单抗治疗中受益的患者的选择。根据这些结果，值得注意的是，在KEYNOTE-021的队列G中，与PD-L1表达无关，与单用化疗相比，pembrolizumab加化疗的ORR相似。重要的是，PD-L1TPS≥50％的晚期NSCLC患者和组织学非鳞状细胞学和PD-L1TPS的晚期NSCLC患者现在具有包含免疫疗法的一线治疗选择。作者认为，使用PD-L1IHC22C3pharmDx伴随诊断程序进行的PD-L1测试应该是一线决策过程的中心组成部分。正在进行的研究应尽快使PD-L1作为生物标志物的使用更加清晰，并进一步确定派姆单抗在晚期NSCLC患者治疗中的作用。PD-L1TPS≥50％的晚期NSCLC患者以及组织学非鳞状和任何PD-L1TPS的晚期NSCLC患者现在都可以接受免疫治疗，包含一线治疗选项。作者认为，使用PD-L1IHC22C3pharmDx伴随诊断程序进行的PD-L1测试应该是一线决策过程的中心组成部分。正在进行的研究应尽快使PD-L1作为生物标志物的使用更加清晰，并进一步确定派姆单抗在晚期NSCLC患者治疗中的作用。PD-L1TPS≥50％的晚期NSCLC患者以及组织学非鳞状和任何PD-L1TPS的晚期NSCLC患者现在都可以接受免疫治疗，包含一线治疗选项。作者认为，使用PD-L1IHC22C3pharmDx伴随诊断程序进行的PD-L1测试应该是一线决策过程的中心组成部分。正在进行的研究应尽快使PD-L1作为生物标志物的使用更加清晰，并进一步确定派姆单抗在晚期NSCLC患者治疗中的作用。
　　 未来的方向可能是研究增加PD-L1TPS≥50％的患者使用派姆单抗的疗效的策略，包括将派姆单抗与抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4单克隆抗体联合使用，吲哚胺2,3-二加氧酶抑制剂和抗血管生成的化合物。除了PD-L1表达已经实现的新生物标志物的鉴定，在鉴定最有可能从pembrolizumab治疗中受益的患者方面，还提供了附加价值，这是进一步研究的另一个领域。可能被进一步研究了它们的潜在生物标记的实例来预测对治疗的反应或成预后生存可能包括总突变负担，T-细胞发炎基因表达谱和PD-L2的表达。还应探讨派姆单抗的最佳治疗持续时间和先前停止使用该药治疗后再接受派姆单抗治疗的患者的预后。正在进行的pembrolizumab研究可回答后者，后者可进行第二次治疗。但是，由于KEYNOTE-021和KEYNOTE-024的治疗期不会超过24个月，因此要澄清前者可能更具挑战性。同样令人感兴趣的是用于理解派姆单抗的作用机理的转化医学方法，其目的是开发可以克服对派姆单抗的耐药性的特异性疗法，而不是使用非特异性化学疗法。了解对派姆单抗的原发性和继发性耐药机制，重要的是，确定一线派姆单抗治疗后的最佳治疗方法，以及评估派姆单抗在“现实世界”中的疗效和安全性都是很重要的。派姆单抗对PD-L1TPS≥50％的患者和不符合KEYNOTE-024资格的患者的临床益处临床实践中的评估。