Nivolumab在非小细胞肺癌中的作用

　　近年来，随着发现免疫学检查点，免疫治疗已成为癌症治疗的一项创新技术。在多种先进的癌症治疗方法中已显示出巨大的潜力。特别在对程序性死亡-1/程序性死亡配体-1途径的理解上已经取得了重大进展。Nivolumab是一种人类免疫球蛋白G4PD-1单克隆抗体，是首个被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌的PD-1抑制剂。Nivolumab已成为一线治疗晚期/转移性非小细胞肺癌的支柱，且无可靶向的基因改变。但是，临床上存在一些问题，缺乏识别生物标志物来预测PD-1免疫检查点抑制反应。在这篇评论中，出国看病服务机构总结了最近的临床试验的结果，这些试验评估了将nivolumab作为一线或二线治疗作为单药治疗，并联合化疗和其他免疫疗法。此外，出国看病服务机构讨论了潜在的预测生物标志物的功能，例如PD-L1表达和肿瘤突变负担在癌症治疗中的作用。
　　 在所有人类癌症中，肺癌是与癌症相关的死亡的最常见原因。随着180万新发病例在全球范围内2012诊断，肺癌代表的新发癌症12.9％，归属于癌症。肺癌大致分为两类：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。NSCLC占肺癌。靶向驱动因子EGFR，BRAF和HER2的突变或ALK或ROS1的重排仅存在于不到一半的肺腺癌中，但是在没有靶向分子异常的其他NSCLC中，唯一的治疗选择是常规铂类双线疗法维持非鳞状非小细胞肺癌。现在，免疫疗法已显示出其优势，并已成为癌症治疗的重要组成部分。Nivolumab在单药治疗以及与化学疗法或抗CTLA4抑制剂联用的临床试验显示，对患者有明显的益处。Nivolumab可用于常规治疗，并且预测临床反应的生物标记物可以更好地选择将从免疫治疗中受益的患者。免疫检查点封锁的基本原理是通过共同抑制信息分子，激活T淋巴细胞并增强T淋巴细胞杀死肿瘤细胞的能力的单克隆抗体来阻断信号传导途径。
　　 PD-1被认为是一种免疫检查点受体，主要由T细胞表达，在人类免疫应答中起负调节作用。目前，PD-1的主要抑制剂是Nivolumab和Pembrolizumab。Nivolumab是第一个针对人源化抗PD-1的单克隆抗体。它可以通过竞争性结合PD-1激活免疫细胞来增强宿主的抗肿瘤反应。Nivolumab已经证明针对人类癌症，这是主要用于晚期转移性黑色素瘤治疗和晚期NSCLC。
　　 纳武单抗的治疗机制
　　 Nivolumab由Bristol-MyersSquibb公司生产，通过阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用而起作用。它与PD-1分子结合并产生位阻，阻止PD-L1与PD-1分子结合，激活PD-1途径介导的免疫应答，包括抗肿瘤免疫应答。
　　 配体和途径
　　 PD-1和PD-L1/L2
　　 PD-1，一种免疫抑制分子，存在于凋亡性T淋巴细胞杂交瘤中。它是由268个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，属于CD28家族成员。PD-1主要由三部分组成：免疫球蛋白V样结构域，疏水跨膜区和细胞质区。有四个重要的N-连接糖基化位点与其配体结合，可诱导阴性免疫反应。PD-1细胞内结构域的C端和N端氨基酸残基具有两个独立的磷酸化位点：基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序和基于免疫受体酪氨酸的开关基序。ITSM的激活与效应T细胞免疫反应活性密切相关。PD-1具有两个主要配体：PD/L1和PD-L2。PD-L1/L2是一种I型跨膜蛋白，在细胞外区域具有Ig-v和Ig-c样结构域。PD-L1不仅在相关的抗原呈递细胞中广泛表达，例如活化的t淋巴细胞，b淋巴细胞，树突状细胞和间充质细胞，而且在非血液细胞中广泛表达，例如肺，血管内皮，间充质干细胞和胰岛细胞。
　　 PD-1/PD-L1信号通路
　　 PD-1/PD-L1信号通路与各种疾病的发生有关。在生理状态下，可以维持自身组织抗原的免疫耐受性，防止过度的免疫反应，使人体产生免疫平衡。然而，一些研究发现肿瘤细胞可以通过PD-1/PD-L1信号途径逃避免疫破坏。在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1信号通路在免疫逃逸中起着很大的作用。当T淋巴细胞的PD-1与肿瘤细胞表达的PD-L1结合时，它会通过磷酸化激活PD-1的酪氨酸。然后，PD-1募集SHP-1磷酸酶，使TCR信号通路的多个成员去磷酸化。研究表明，肿瘤细胞可通过外泌体PD-L1诱导全身性抗肿瘤免疫。
　　 PI3K/AKT途径
　　 PI3K可以被磷酸化的ZAP70激活，激活的PI3K会生成PIP3。AKT与PIP3的结合促进了它们从细胞质到细胞核膜的转运。活化的AKT还可以进一步活化其下游分子，例如mTOR，BAD，FOXO，caspase和AMPK，以调节细胞周期并促进细胞生长和存活。mTOR可以促进周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶的结合，从而启动细胞周期。活化的AKT使Bad磷酸化，Bad与分子伴侣14-3-3结合，阻止Bad与Bcl-xl结合以抑制细胞凋亡。同时，活化的AKT活化IKKα，使NF-kB进入细胞核，从而触发靶基因并促进细胞存活。PI3K/AKT途径广泛参与细胞生长，增殖和分化调控。肿瘤抑制基因PTEN可以负调控PI3K/AKT信号传导途径，PD-1可通过CK2激活PTEN抑制TCR介导的PI3K/AKT活化。
　　 Ras/MEK/ERK途径
　　 的Ras可以磷酸化的Raf通过与GTP，Raf的引线到MEK1/MEK2磷酸化和激活，ERK是MEK的唯一下游底物。活化的ERK进入细胞核，相应的转录物起始转录，促进细胞生长和抑制凋亡。
　　 抑制外泌体PD-L1
　　 一项研究得出结论，源自肿瘤细胞外泌体的PD-L1可以抑制人体的抗肿瘤免疫反应。通过基因编辑抑制肿瘤细胞产生外来体可以激活抗肿瘤免疫反应并形成这种类型肿瘤的免疫记忆。
　　 纳武单抗的药代动力学和药理学
　　 尼伏鲁单抗的药代动力学在0.1至20mg/kg的剂量范围内是线性的。而且，根据当前可获得的临床疗效数据，在临床试验中每2周使用0.1-10mg/kg剂量范围，暴露量与疗效之间似乎没有关系。人群药代动力学模型是使用1895位患者的数据开发的，该模型具有体重，估计的肾小球滤过率，基线表现状态，性别和种族清除率的协变量）。但是，I期研究表明，在许多实体瘤患者中，随着时间的推移，循环T细胞上的受体占用率在剂量增加30倍后很大程度上与剂量无关。此外，下面的停药，受体饱和度维持数月。研究还表明，即使在最高剂量10mg/kg的情况下，也不可能达到100％的受体占有率。10mg/kg剂量可达到的最高占用率为87％，略高于最低剂量0.3mg/kg达到的77％。出国看病服务机构可以通过Nivolumab的群体药代动力学模型获得个体达到目标暴露所需的剂量。剂量策略主要包括体重，剂量带，固定剂量或固定剂量以及药代动力学衍生的剂量带。
　　 临床应用-临床试验
　　 在过去的十年中，晚期NSCLC的治疗进展甚微。目前，铂双化学疗法是无EGFR突变或ALKRow的晚期NSCLC患者的标准一线治疗方法。客观缓解率为15％–32％，中位无进展生存期和总体生存期分别为4.0–5.1和8.1–10.3个月。1、2年OS发生率分别为30％–44％和10％–18.9％。
　　 单一疗法
　　 在一项I期剂量扩大队列研究中，对296例晚期NSCLC患者进行了评估，将nivolumab分为3个剂量组：1mg/kg，3mg/kg和10mg/kg。结果显示，nivolumab的ORR和中位OS分别为17.1％和9.9个月。3mg/kg剂量组在中位OS达到14.9个月时有最佳疗效。首次提出肿瘤细胞中PD-L1的表达可能与ORR相关。3年随访后，OS率分别为鳞状细胞肺癌和非鳞状细胞NSCLC患者。五年随访研究显示，所有接受治疗的患者的5年OS率均为16％，鳞状和非鳞癌的5年OS率相似。同时，I期Checkmate012试验的第一阶段研究表明，nivolumab的耐受性优于标准一线化疗。Nivolumab治疗的患者的中位OS为19.4个月，并且1年和18个月OS率分别为73％和57％，远远超出了单纯化疗的预期。经过5年的随访，总生存率约为16。0％，PD-L1表达阳性的患者具有更大的生存获益。一项II期单臂临床研究Checkmate063包括117例接受了至少二线化疗的晚期鳞状细胞非小细胞肺癌。在用nivolumab治疗后，患者的ORR和中位OS分别为14.5％和8.2个月，而6个月，1年的PFS率分别为25.9％和20.0％。经过2年的随访，Checkmate063试验发现OS和ORR的中位数分别为8.1个月和15.0％。四项研究表明，nivolumab单一疗法在非小细胞肺癌的治疗中具有疗效且可耐受。
　　 在Checkmate026的Ⅲ期研究中，nivolumab作为非小细胞肺癌患者的一线治疗比PTDC安全。Checkmate017试验的一项III期研究比较了272例晚期鳞状非小细胞肺癌患者中纳武单抗和多西他赛的疗效。nivolumab组的中位OS为9.2个月，多西他赛组为6.0个月。与多西他赛相比，Nivolumab的死亡风险低41％。一年后，nivolumab的总生存率为42％，多西他赛为24％。纳武单抗的RR和中位PFS分别为20％和3.5个月，多西他赛分别为9％和2.8个月。还同时进行了关于非鳞状非小细胞肺癌的试验。Checkmate057的Ⅲ期国际研究评估了诺和单抗与多西他赛治疗非鳞状非小细胞肺癌的疗效和安全性。nivolumab组的中位OS为12.2个月，多西他赛组为9.4个月。1年时，nivolumab的总生存率为51％，多西他赛为39％。nivolumab的RR为19％，多西他赛为12％。诺和单抗的1年PFS率高于多西他赛。综合CheckMate-017和-057的结果，接受nivolumab的患者4年OS为14％，而多西他赛为5％。基于这种功效，美国食品药品监督管理局批准了nivolumab用于铂结合化疗失败的鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌的二线治疗。利奥拉·霍恩等随访2年以评估IIIB/IV期鳞状或非鳞状NSCLC患者。在鳞状细胞肺中，nivolumab和多西紫杉醇的2年OS率分别为23％和8％，在非鳞状NSCLC中分别为29％和16％。在汇总分析中，nivolumab与治疗相关的不良事件发生率低于多西他赛。Checkmate017和Checkmate057试验的3年随访发现，nivolumab的总生存率比8％多西紫杉醇高17.0％，并且该患者对nivolumab的耐受性良好，安全有效。同时，一项主要针对中国人口的III期Checkmate078试验研究也得出了与Checkmate017和057类似的结论，与多西紫杉醇相比，nivolumab可以改善OS。
　　 通过先前的研究，出国看病服务机构可以得出结论，无论是鳞状细胞癌还是非鳞状细胞癌，nivolumab都比NSCLC化疗，PT-DC或多西他赛具有更积极的疗效。
　　 联合疗法
　　 临床前数据表明，免疫疗法与化学疗法的结合可能通过互补途径导致更多的细胞死亡。一期研究研究了尼伏鲁单抗联合标准化疗的疗效，以评估NSCLC的耐受性，安全性和抗肿瘤活性。结果表明，nivolumab10mg/kg联合化疗对晚期NSCLC患者具有可接受的毒性特征，并具有抗肿瘤活性。但是这项研究未能观察到肿瘤PD-L1表达对nivolumab联合化疗的影响。
　　 在第一线治疗中，nivolumab与铂类双线化疗的组合显示出令人鼓舞的结果。Checkmate012研究报告了56例接受nivolumab联合PTDC治疗的晚期NSCLC患者。结果显示，尼古鲁单抗10mg/kg加吉西他滨-顺铂，尼古鲁巴10mg/kg加培美曲塞-顺铂，尼古鲁布10mg/kg加紫杉醇-卡铂和尼古鲁单抗5mg/kg加紫杉醇-卡铂的OR率分别为33％，47％，47％和43％；24周PFS率分别为51％，71％，38％和51％；2年OS率分别为25％，33％，27％和62％。令人鼓舞的是，nivolumab5mg/kg加上紫杉醇-卡铂组的2年OS率为62％，可为临床用药提供指导。
　　 一些研究表明，抗CTLA-4在促进细胞凋亡方面具有协同作用。Nivolumab联合抗CTLA-4在黑色素瘤的治疗中起着不可忽略的作用。因此，一些促进这种组合用于NSCLC的研究。一项I期试验评估了nivolumab联合ipilimumab作为NSCLC的一线治疗的安全性和活性。结果表明，尼伏鲁单抗加依匹莫单抗具有令人鼓舞的临床活性。Checkmate568的II期临床试验表明，尼沃单抗加小剂量依匹莫单抗在晚期或转移性非小细胞肺癌中是一线治疗有效且可耐受的。Checkmate227的III期试验进一步评估了nivolumab联合ipilimumab作为晚期NSCLC的一线治疗的疗效和安全性。结果显示，在晚期NSCLC中，nivolumab加ipilimumab的PFS明显长于化疗。Checkmate012研究评估了晚期EGFR突变NSCLC患者中的nivolumab联合厄洛替尼。结果表明，nivolumab联合厄洛替尼具有良好的耐受性，并在耐厄洛替尼的晚期EGFR突变NSCLC患者中表现出临床活性。
　　 四年后，在Checkmate-017，-057，-063和-003的四项临床试验中，接受nivolumab治疗的患者的OS率为14％。对于NSCLC的早期阶段，nivolumab也具有一定的治疗作用。一项研究报道，对于未经手术治疗的早期NSCLC早期患者，nivolumab的治疗有效。总之，出国看病服务机构可以看到，在晚期NSCLC中，尼伏鲁单抗联合PT-DC，伊匹木单抗或厄洛替尼优于单独使用尼伏鲁单抗或常规化疗。
　　 纳武单抗治疗的不良事件
　　 随着免疫检查点抑制剂从临床研究转移到临床实践，越来越多的临床医生和患者开始更加关注免疫相关的不良事件。与其他ICI相比，nivolumab在肺癌中具有最佳的安全性。任何器官或系统均会受到irAE的影响，包括皮肤，胃肠道，肺，内分泌，肾脏和肝脏。但也有一些报道称，irAEs竟达与nivolumab治疗肺癌患者58-74％。大多数irAEs在抗PD-1阻断开始后的6个月内发生。
　　 皮肤事件
　　 皮肤事件是nivolumab临床研究中最常见的不良反应之一，包括瘙痒，皮疹，皮炎，红斑，毒性表皮坏死，荨麻疹和白癜风。据报道，只有不到1％的患者发生3-4级皮肤事件，并且nivolumab的中位发作时间为4-8周。
　　 胃肠道事件
　　 一项研究报告说，几乎90％的患者免疫相关性腹泻已消退，中位时间是用nivolumab治疗1-2周。胃肠道疾病的中位时间是使用nivolumab。9％的鳞状NSCLC患者出现腹泻或任何程度的结肠炎，平均发病时间为6周。患者可能会出现腹泻，腹痛，肛门痛，直肠出血，体重减轻和恶心/呕吐。YuichiroYasuda等人报告了一个案例，即长期使用nivolumab导致在治疗后32.5个月发生免疫相关性结肠炎。
　　 肺事件
　　 肺炎是nivolumab治疗中最常见的中断结果。在一项II期临床试验中，报告了一例因肺炎而导致的治疗相关死亡。在一项I期试验中，报告了3例由肺炎引起的与nivolumab相关的死亡。没有与治疗相关的死亡的报道在任一III期临床试验。Nishino等依次报道了由nivolumab和ipilimumab引起的肺炎。如果及早诊断并接受适当治疗，则接受nivolumab治疗的患者的中位缓解时间较短。
　　 内分泌事件
　　 接受抗PD-1治疗的患者中约有10％出现了不同水平的内分泌失调。这些内分泌毒性为1-2级甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。在治疗中可能会发生垂体炎症，垂体功能低下和1型糖尿病。通常，内分泌事件的中位发作时间为4周至18周。由于激素替代疗法，无需永久停止PD-1抑制剂治疗，这些疗法可能与抗癌疗法有关。对于3级或4级内分泌事件，要求降至2级或更低。
　　 肾脏事件
　　 肾脏和泌尿系统疾病是常见的不良事件。接受nivolumab治疗的患者中约有3％发生此不良事件。总体而言，肾脏事件的预后良好。3-4级肾脏不良事件的缓解时间为4.7周。
　　 肝事件
　　 无症状肝功能检查的增加表现为肝事件。irAEs的发生率为1–6％，严重程度为1-2级。中位发作时间为25周。
　　 这些irAE大多为1-2级，而3-5级小于5％。与常规化疗相比，nivolumab中irAEs的发生率较低。尼古鲁单抗治疗的irAE应继续以1级毒性反应。从2级事件或更高水平的内分泌或皮肤事件恢复后，应重新开始治疗。但是，缺乏有效的生物标志物来预测免疫治疗毒性。早期发现irAEs和密切的临床监测对于成功治疗至关重要。
　　 纳武单抗治疗的预测性生物标志物
　　 PDL1表达和拷贝数增加
　　 已经被鉴定的肿瘤细胞的PD-L1表达在用于ICI的预测生物标记都初诊或先前治疗NSCLC。大多数研究已经表明，PD-L1表达与nivolumab，但示出的一些研究，nivolumab有一定效果而不管PD-L1的阴性。在NSCLC二线治疗nivolumab中没有要求的极限阈值。PD-L1的评估需要与其他生物标志物如EGFR，ALK，ROS1或BRAF结合使用，以考虑非鳞状肿瘤的治疗选择。一些研究发现，PDL1拷贝数的增加是PDL1表达的独立且有力的预测指标，并且PDL1扩增也可能会增加免疫细胞刺激的适应性状态中PDL1表达的水平。）。此外，先前的研究表明，TTF1的拷贝数和TTF1的蛋白表达可以评估肿瘤内异质性，而PD-L1在NSCLC中可能起相同的作用。除了增加PDL1的拷贝数和异质性外，免疫细胞亚群也与PD-L1的表达密切相关，因此，PD-L1拷贝数的变化和表达与NSCLC的进展有非常密切的关系。但是，临床试验中的分析和判断存在一些问题。首先，一些相信具有高PD-L1表达的NSCLC患者无法从PD1/PD-L1抑制剂中获益。同样，一些病人谁了低PD-L1expression，他们有较好的疗效治疗。其次，随着PD-L1检测技术的成熟和标准化，PD-L1作为单一的生物预测标记物就显示出其缺陷。Nivolumab需要明确的PD-L1阈值才能进行疗效预测。最后，PD-L1抗体众多，因此很难在不同抗体之间获得高度一致性。PD-L1表达仅在单独或联合使用Nivolumab时用作补充诊断。
　　 肿瘤突变负担
　　 肿瘤突变负担是一种新颖且独立的生物标志物，反映了ICI在包括NSCLC，膀胱癌和黑素瘤在内的多种癌症中的治疗作用。TMB的定义是基因组中每个1Mb蛋白编码区的平均突变数。Checkmate568试验表明高TMB与ORR和PFS相关。Checkmate227试验表明TMB是独立的生物标志物，而nivolumab加上ipilimumab代表了高TMB患者的有效治疗方法）。TMB和PD-L1的组合可以作为独立的生物标记物来预测受益人群。对Checkmate026的探索性分析证实了TMB预测疗效的价值。结果证实，与铂类双线化疗相比，接受免疫治疗的高TMB患者的中位PFS，OS和ORR显着改善。许多临床试验表明TMB对Nivolumab有预测作用，但仍然缺乏前瞻性研究来验证它。Checkmate227测试不是预设的TMB临床试验，并且样本量相对较小。但是，Chowell等指出，一些TMB低的患者可以从免疫疗法中获得反应。这取决于TMB突变的“质量”。
　　 MMR和MSI-H
　　 微卫星不稳定性是指由于基因复制错误导致基因组中重复序列的增加或丢失，从而导致微卫星片段的缩短或延长。MSI主要是由缺陷不匹配修复引起的，其中包括遗传突变，表观沉默和分散突变。错配修复基因的点突变可以通过常规的下一代测序进行分析。但是还有其他一些变化，例如启动子过度激活，无法通过常规的NGS文库测序方法直接测量。MSI可以从侧面反映MMR，MSI的水平可以用作重要的相关标记。
　　 肿瘤浸润淋巴细胞
　　 肿瘤微环境对于Nivolumab的工作很重要。阻断PD-1/PD-L1结合后，它需要在肿瘤微环境中充分浸润淋巴细胞以检测T细胞数量和免疫反应。因此，丰富的肿瘤浸润淋巴细胞也可能是预测的标志物之一。这通常是通过评估肿瘤组织中CD8+T细胞的淋巴细胞浸润来实现的。先前的研究发现CD28+，CD39+和CD96+是CD8+T细胞的免疫学检查点。TIL中CD28+，CD39+和CD96+的比例越高，意味着治疗有反应的机会越大。因此，CD28+，CD39+和CD96+是潜在的生物标志物。
　　 其他生物标记
　　 PD-L1和TMB的检测非常耗时，昂贵且不易实现。然而，最近的一项研究表明，即用型全血细胞计数数据能够帮助预测免疫疗法的反应和临床结果。同时，一项新的研究认为淋巴细胞与单核细胞比例的早期改变可能与nivolumab的作用有关。LMR的早期改变可用作确定抗PD-1治疗持续性的新的有效替代指标。有许多回顾性分析表明，中性粒细胞-淋巴细胞比，血小板与淋巴细胞比，绝对中性粒细胞数，绝对淋巴细胞数，绝对单核细胞数和绝对嗜酸性粒细胞数，循环肿瘤来源的DNA，高的LDH水平以及血清C反应蛋白和乳酸脱氢酶水平都是nivolumab治疗NSCLC患者的潜在预后标志物。
　　 同样，另一项研究报道了用Nivolumab治疗的患者血浆中的免疫相关生物标志物和循环miRNA。颗粒酶B和循环miRNA是与nivolumab的临床益处相关的生物标志物。同时，BOUTSIKOU等发现，血清细胞因子水平，如TNF-α，干扰素-γ和白介素可提供预后信息，并可作为NSCLC中PD-1抑制剂选择的预测指标。
　　 免疫系统是一个非常复杂的系统，相应的标记物无穷无尽。一项研究发现，FOXP1的甲基化可能是PD-1免疫疗法的预测指标，而肿瘤组织DNA的甲基化水平与接受PD-1阻断的NSCLC患者的临床反应显着相关。
　　 免疫疗法已成为癌症治疗的重要组成部分。Nivolumab显示出其在NSCLC治疗中的优势。但是，在临床应用中需要澄清一些问题：
　　 首先，出国看病服务机构需要探索最佳治疗方案。研究发现，使用Nivolumab可以在手术前将诊断为早期NSCLC的患者的免疫系统刺激45％。因此，研究人员需要验证Nivolumab与其他靶向药物联合能否为NSCLC患者产生更好的结果。该数据应在后续试验中收集，因为此详细数据可帮助指导将来的患者选择。
　　 其次，没有明确的生物标志物可以预测治疗反应并确定预后。PD-L1表达与nivolumab的治疗作用之间的关系仍不清楚。另一项研究解释说，仅PD-L1的表达不足以确定患者是否应接受PD-1或PD-L1阻断治疗。此外，越来越多的研究表明，与PD-L1表达相关的因素很多，包括拷贝数增加和异质性，以及免疫细胞亚群的其他参与者，在NSCLC中。这些可能成为NSCLC预测生物标志物的因素是否需要进一步研究。每个成熟的治疗方案都有一个相应的生物标记物，以评估患者的当前状态，这对于调整个性化治疗计划很重要。因此，研究人员需要在治疗过程中仔细分析每个指标的变化，并找到方便快捷的生物标志物。
　　 第三，关于诺和单抗在中国患者中临床疗效的研究才刚刚开始。临床疗效应当基于中国人群。在中国，TMB尚处于初期阶段，缺乏临床数据。没有临床证据可以解释中国人口的TMB分布是否与国外相同。因此，有必要建立一个学术团队来促进TMB成为前瞻性研究中疗效的预测指标。
　　 第四，研究表明PD-L1抑制剂对通过血液分配系统由肿瘤细胞分泌的外泌体的PD-L1没有明显的抑制作用。这是对某些癌症患者抗PD-1治疗失败机制的很好解释。外泌体的PD-L1是否可以用作生物标志物以及开发新的ICI是未来的研究方向。
　　 第五，到目前为止，尚缺乏针对免疫检查点抑制剂的可靠可靠的预测因素，并且可能难以评估假进展现象的肿瘤反应。必须认识到NSCLC中的伪进展和过度进展标记。许多接受PD-1阻滞剂治疗的NSCLC患者可能会延缓治疗反应并在临床上出现假性进展。一项研究表明，治疗期间基线NLR≤4，较低的NLR和ANC可能与疾病控制相关。另一项研究表明，在NSCLC抗PD-1治疗期间，KRAS突变的ctDNA可以将假进展与真实进展区分开，并且基线和nivolumab的第一个周期后ctDNA水平突变之间的动力学可能使患者真正的进展将被迅速重定向以接收替代选项。因此，除了PD-L1表达外，出国看病服务机构还需要其他标记来决定它是伪进展还是真实进展。
　　 如今，癌症治疗已进入精确治疗。医生需要根据患者情况定制治疗方案。Nivolumab作为一线或二线或三线，单线或联合疗法在NSCLC治疗中取得了良好的效果。Nivolumab可通过增强自身免疫系统来诱导持久的肿瘤控制治疗。NSCLC中Nivolumab治疗的不良反应低。因此，它为癌症患者带来了新的希望。目前，最重要的是找到最佳的可预测的治疗生物标志物，以指导晚期NSCLC的临床“精确”治疗。