脑转移研究进展

　　数十年来，全脑放射疗法一直是脑转移治疗的基石。日本的研究JCOG0504试图更好地了解1–4BM手术切除后与WBRT相比，立体定向放射外科的作用。这项研究评估了271例肺癌，乳腺癌，结肠癌，肾癌，卵巢癌，子宫癌，胃癌和食道癌原发部位工作状态为0–3的患者。对最大尺寸大于3cm的肿瘤进行手术。手术后21天内，将137例患者随机分为WBRT，将134例患者随机分为SRS，18Gy。WBRT和SRS组之间的基线特征很好地平衡，主要终点是总体生存期。两组的中位OS为15.6个月，危险比为1.05。与SRS组相比，WBRT组的颅内无进展生存期明显更长。WBRT组从试验入组开始超过3个月的2-4级认知功能障碍患者的比例显着更高。WBRT组从试验入组开始超过3个月的2-4级认知功能障碍患者的比例显着更高。WBRT组从试验入组起超过3个月的2-4级认知功能障碍患者的比例显着更高。这项研究证明了SRS对WBRT的非劣效性与先前的数据一致。
　　 一项多机构分析评估了大BM患者中SRS手术的作用。在2005年至2013年之间，纳入了250例接受260例大BM治疗的患者。治疗方法为仅使用单部分SRS或手术前或术后SRS进行手术。术前SRS剂量比术后SRS剂量低20％。194例患者接受了手术和SRS强化治疗，而66例仅接受了SRS治疗。Kaplan–Meier方法用于分析OS。活着的患者的中位影像学随访为29个月。两组之间的平衡很好，但有一些例外。单独的SRS组具有较低的病变体积，较高的BM中位数和较高的SRS剂量中位数。SRS加强后OS显着升高，SRS加强后局部复发显着降低。两者在多变量分析中仍然很重要。在多因素分析中，与仅术前SRS和SRS组相比，术后SRS的放射坏死显着增加。虽然这表明对于数量有限的大BM病人，采用SRS加强手术切除可能会改善OS并降低LR，但仍需要考虑RN的增加率，有关该RN是否具有临床意义的数据很重要。
　　 全身疗法对BM的治疗受到血脑屏障和肿瘤相关因素的限制。新型肽药物偶联物ANG1005在ANG1005-CLN-04试验的数据中显示出了希望。ANG1005是一种紫杉烷衍生物，旨在通过LRP-1转运系统穿越血脑屏障。在这项多中心，开放标签的研究中，纳入了72例乳腺癌复发性BM患者的患者。颅内客观反应率是主要终点。每3周静脉注射ANG1005，剂量为600mg/m2，HER2+患者被允许继续接受曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的抗HER2治疗。每两个周期进行MRI脑和CT胸部/腹部/骨盆检查。该研究发现临床获益率为70％稳定疾病。在23名可评估的LM患者中，有5名患有PR，有12名患有疾病。这些LM患者的OS中位数估计为34.6周。在LM乳腺癌患者中位OS的卡普兰-迈耶估计为8个月，3.1-3.3个月。值得注意的是，ANG1005不仅在颅内显示出抗肿瘤活性，还在79％的颅外进行了疾病控制。这些数据是有希望的，因为该研究患者的基线特征表明他们已经接受了充分的预处理：84％的患者先前接受了紫杉烷治疗，84％的患者接受了颅内放疗，且自初次诊断BM以来的中位数为1年。安全性和耐受性与标准紫杉烷疗法一致，其中63％≥3级中性粒细胞减少和淋巴细胞减少，7％≥3级周围神经病和11％≥3级疲劳。即使未提供有关ANG1005后认知障碍的数据，LM患者OS的显着改善也支持了ANG1005计划中的III期研究。
　　 在具有突变的EGFR的转移性NSCLC中，BM和LM的发生率为44％。数据来自AZD3759的I期研究，AZD3759是第一个设计用于穿越EGFRmNSCLC的血脑屏障的EGFR抑制剂。该研究中的所有29位患者均在至少一系EGFR酪氨酸激酶抑制剂和一系化疗后进展，其中17例曾接受过脑放疗。研究中的29位患者中有21位具有可测量的BM，五位具有LM。安全性和耐受性是主要目标，次要目标包括药代动力学和抗肿瘤功效。AZD3759每天两次耐受高达300mg的良好耐受，最常见的不良事件是皮疹和腹泻，以前与其他酪氨酸激酶抑制剂相同。CSF以1：1的血浆比例和0.5：的比例穿透AZD3759证明了CNS充分暴露1为其代谢产物。还观察到抗肿瘤活性。通过实体瘤反应评估标准评估，在20例可测量BM患者中，有8例肿瘤缩小，而3例确诊为PR。在5名LM患者中，除1名患者外，所有患者的CSF肿瘤细胞数量均减少了至少50％。AZD3759或osimertinib每日一次160mg的I期研究的最新结果也显示出安全性和耐受性。此外，在20名接受EGFRmNSCLC和LM治疗的患者中，有5名患者的神经功能较基线水平有所改善，其中7名LM的放射学有所改善，另外2名患者在连续两次就诊时清除了CSF的肿瘤细胞。在剩余的15名接受治疗的患者中，有7名已经接受了9个月以上的治疗，表明其持久的临床获益。
　　 尽管有前途的新药正被进一步研究用于治疗LM，但最佳治疗方法仍有待了解。进一步凸显这需要从文摘，奥维德MEDLINE的系统评价提供的数据，PubMed和Cochrane对照试验中央注册簿。本文提供了1946年至2015年9月乳腺癌患者LM治疗策略的数据。收集的结果指标包括OS，神经系统进展时间，生活质量和治疗毒性。724个研究中的181个符合预定的资格标准。在确定的四项随机对照试验中，只有一项明确比较了全身治疗，并在有或没有鞘内甲氨蝶呤的情况下采用了野外放疗。鞘内化疗无益处。此外，本研究强调缺乏进行良好的随机试验。为了更好地了解与LM患者管理相关的风险和益处，需要以良好的方法关注肿瘤类型或突变的前瞻性试验。
　　 转移到大脑的另一种常见恶性肿瘤是转移性黑色素瘤。在对一线免疫检查点抑制剂的首次随机比较中，pembrolizumab与阻断CTLA-4的ipilimumab相比具有优势。在这项研究中，只有10％的患者患有BM。在2014年5月1日至2015年10月31日在马萨诸塞州总医院接受治疗的113例连续患者的回顾性分析中，派姆单抗的临床活性在转移性BM黑色素瘤患者中得到证实。在开始使用派姆单抗之前有BM的36位患者中，有72％曾接受过BM的治疗。55.1％的患者在pembrolizumab上有疾病进展，但仅10％的患者观察到仅颅内疾病进展。中位随访时间为8.5个月，有49名患者接受了派姆单抗治疗，病情进展至任何部位的平均中位时间为4个月。接受过BM治疗的患者在任何部位的平均进展时间最长，为6.8个月，而没有BM和1的患者为5.4个月。未经治疗的BM患者2个月。6个月OS估计为86％。这项回顾性分析表明，派姆单抗在BM转移性黑色素瘤患者中具有临床活性。去年的美国临床肿瘤学会年会上发表的pembrolizumab治疗先前未经治疗或进展为BM的患者的早期结果显示，该研究人群的活性令人鼓舞。这项正在进行的临床试验继续进行应计，并且该研究的数据无疑将对转移性黑色素瘤患者的未来治疗起重要作用。