转移性非小细胞肺癌的治疗模式

　　肺癌是美国癌症相关死亡的主要原因，2018年美国约有234,030例新病例和154,050例肺癌相关死亡。之间80和肺癌患者具有非小细胞肺癌，其特征在于组织学上的鳞状细胞癌或鳞状细胞癌。IV期NSCLC是该疾病的最晚期形式，其中癌症已转移至胸膜及肺部，美国初次NSCLC诊断时有55％的患者发生远处转移。IVA和IVBNSCLC的5年生存率分别约为10％和<1％。
　　 基于铂的双峰历来护理患者的转移性NSCLC，虽然这些治疗方法已被用毒性和只有有限的存活益处相关。除了基于铂的化疗，较新的治疗现在是可用的，包括靶向疗法和免疫疗法，无论是单独使用或与标准化疗。因此，转移性NSCLC治疗范例已发展成为生物标记驱动的个性化护理模型，PD-1/PD-L1途径被公认为肿瘤细胞用来抑制抗肿瘤反应的重要免疫检查点。在二线及后一线治疗中，分别在铂类化学疗法治疗后，转移性NSCLC患者在美国分别于2015年3月，2015年10月和2016年10月批准了nivolumab，pembrolizumab和atezolizumab的治疗。派姆单抗被批准为单一药物，用于治疗转移性NSCLC患者，该患者在含铂化疗后或疾病进展后，其疾病表达通过美国FDA批准的试验确定为PD-L1。2016年10月，派姆单抗在美国被批准为无EGFR突变或ALK转移NSCLC患者的一线治疗使用FDA批准的Dako免疫组化PD-L122C3pharmDx伴随分析确定的，≥50％TC表达PD-L1的重排。此外，免疫疗法和化疗联合治疗方案被批准用于治疗非选择转移性NSCLC。
　　 由于转移性非小细胞肺癌患者的预后较差，有效治疗方法有限，因此必须继续开展有关免疫疗法等治疗方案的临床研究。目前，在转移性NSCLC中正在探索使用免疫疗法双重阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1途径。在Ib期研究中，Durvalumab+tremelimumab联合治疗方案显示出令人鼓舞的耐受性和临床活性，并且nivolumab+ipilimumab联合作为一线治疗可改善患有高肿瘤转移性NSCLC患者的无进展生存期PD-L1TC<1和≥1％的亚组中的突变负担。在MYSTIC的III期临床试验中，与PD-L1TC≥25％的患者相比，durvalumab+tremelimumab的联合治疗与化疗相比并未显着改善总体生存期或PFS。然而，在探索性分析，该组合表现出临床活性高的患者血液TMB，并在OS的改进在BTMB阈值观察到≥12≥20至MUT/MB。
　　 为了补充免疫疗法在转移性非小细胞肺癌中的出现，了解新疗法的有效性并确定进一步的治疗需求非常重要。具体而言，在批准和将免疫疗法用于转移性NSCLC环境后，仍然需要满足现实世界的证据要求，以记录治疗模式和生存结果。因此，本次回顾性研究的目的是为以前未经治疗，转移性NSCLC，无EGFRm或ALK重排的转移性NSCLC患者提供现实世界的治疗模式，临床特征和OS的历史透视，这些患者在美国社区肿瘤诊所周围接受治疗。转移性非小细胞肺癌免疫疗法的引入时间。
　　 这项基于美国社区肿瘤学的回顾性，真实世界研究的结果为转移性NSCLC患者提供了相关的新治疗模式和生存数据。几乎所有患者最初都被诊断出患有转移性NSCLC，在所有已记录治疗方法的患者中，在所有治疗方案中，大约64％接受了化学疗法，21％接受了靶向疗法或抗血管生成疗法，18％接受了免疫疗法。超过四分之一的患者未进行过全身治疗，诊断后的中位OS为<1年。
　　 大多数患者接受一线含铂化疗既临床指南，并在相似的时间段。值得注意的是，本研究观察到从2015年起与免疫疗法的批准和临床实践相关的治疗模式；在第二线治疗中，我们观察到近三分之一的患者在一线铂类化学疗法后开始了nivolumab。一项回顾性分析报告说，超过60％的合格NSCLC患者在美国FDA批准后的4个月内接受了nivolumab，而目前的数据支持了这些发现。由于研究的时限和美国在使用Pembrolizumab的初期使用率较低，在这项研究中很少发现使用派姆单抗。在所有治疗方案中，仅对1.4％的患者开了处方。对于用nivolumab进行转移性NSCLC的二线治疗，不需要使用美国FDA批准的补充诊断测试DakoPD-L128-8pharmDx进行PD-L1测试。因此，我们在研究期间观察到PD-L1检测率较低，这也可能与派姆单抗的低用量有关。pembrolizumab的作为一线疗法和化学疗法以上。因此，本研究中观察到的治疗方式反映了至少从一种前期化疗方案失败后，2004年起美国FDA批准厄洛替尼作为单药治疗转移性NSCLC患者，无论其基因突变状态如何。
　　 在此研究中观察到中位OS为通常与文献。与一线化疗加非免疫疗法联合治疗和单药治疗相比，一线免疫疗法单药治疗具有显着的生存获益。由于pembrolizumab的使用率低，因此nivolumab可能被非标签地用作一线免疫治疗。在现实世界中，大量患者接受标签外免疫疗法治疗，而我们目前的发现反映了这一点。一线化疗后，与二线化疗相比，二线免疫疗法的生存期更长。需要继续研究以更好地了解一线和二线免疫疗法对这些患者的益处，尤其是对于这些药物可能特别有效的亚组。确实，我们的分析无法捕捉到最近批准的免疫疗法的治疗方法，尤其是在一线治疗中，因此需要未来的现实世界研究来解决这一问题。此外，尽管当前的PD-L1检测率很低，但未来的现实世界研究可能能够通过PD-L1表达水平来区分功效。
　　 这项研究有几个局限性。广泛地，我们发现由于缺少临床信息的程度，很难在现实世界中复制临床试验人群。例如，Flatiron数据库是一个便利样本，缺少许多临床医生通常不会记录的许多临床变量的完整条目。在基线时，大多数患者无法获得有关转移部位的信息。在数据库中，未记录有关肿瘤诊所以外的合并症和处方药的数据。无法获得医院提供的治疗信息或其他设置，这可能导致治疗和结果分类错误。由于晚期NSCLC患者的Flatiron队列中尚无疾病分期，因此我们选择了有据可查的转移性疾病初步诊断来进行患者选择，对于疾病已从早期发展到转移性疾病的患者，ICD-使用了10个表示继发性肿瘤的代码，这些代码在数据库中的报道不足。结果，该研究中包括的大多数患者最初被诊断出患有转移性NSCLC，而疾病从早期发展到转移性疾病的患者的代表性不足。因此，应谨慎地将当前结果推广到早期诊断为NSCLC并进展为转移性疾病的患者。此外，按治疗顺序对OS进行分析，并从最初的NSCLC诊断日期起分析OS。
　　 在这项基于美国社区肿瘤学的回顾性，真实世界的转移性NSCLC患者研究中，从诊断出转移性疾病开始，中位OS不到1年。在中位随访8.3个月后，超过四分之一的患者在诊断后没有记录过全身治疗。PD-L1检测率很低，许多临床特征均未报告或缺失。基于铂的化学疗法最常作为一线治疗。在2015年获得美国FDA批准后，观察到免疫疗法已迅速应用于临床实践。nivolumab单一疗法是最常用的二线及以后处方治疗。与一线化疗加非免疫疗法相比，一线免疫疗法与生存获益相关，与二线化疗相比，二线免疫治疗的中位OS更长。因此，重要的是开发新的疗法，包括免疫疗法和联合策略，以扩大可进入治疗并从治疗中受益的转移性NSCLC患者的范围。