非小细胞肺癌的免疫治疗分析

　　近年来，非小细胞肺癌随着检查点抑制剂的成功进入了抗癌治疗的新时代。从本地晚期到转移性非小细胞肺癌，这些现在十分常见。但是，三期注册试验具有很高的选择性，不能完全代表现实世界中的临床患者。这对于代表全球大多数非小细胞肺癌病例的年老体弱的患者尤其明显。参加临床试验的患者的中位年龄比临床年龄年轻10岁，并且表现状态≥2的患者被排除在注册研究之外。从排除老年患者和体弱患者的现有试验中不能得出有力的结论。关于年龄的疗效数据大部分来自功能不足的亚组分析，目前尚无针对年龄的安全性数据发表。当前数据表明，与年轻患者相比，年龄较大的患者可能会获得相似的益处，而不会增加毒性。然而，免疫疗法-化学疗法组合的最新发展和潜在的更高的毒性发生率，对这些人群提供了更多的关注，在这些人群中，充分的患者选择至关重要。对于已存在自身免疫性疾病，器官移植或慢性病毒感染不太清晰且水平较低。尽管免疫疗法-化学疗法对于某些活动很少且控制良好的慢性病毒感染的自身免疫性疾病患者来说可能是安全的，但实体器官移植患者面临着移植物丢失和死亡的巨大风险。因此，应始终在多学科水平上讨论治疗这些患者群体的决定。
　　 肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因。衰老与癌症风险增加相关，大多数肺癌诊断发生在65岁以后。世界范围内的人口老龄化导致日常实践中老年肺癌患者的比例增加。
　　 几十年来，化学疗法是唯一可用于晚期非小细胞肺癌的全身治疗。表皮生长因子受体，间变性淋巴瘤激酶和原癌基因等致癌驱动因子的发现是一项重大突破，并导致了靶向疗法的发展，延长了患者的生存期，但仅在部分晚期患者中非小细胞肺癌 。免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了肺癌的治疗方法，改善了大部分非小细胞肺癌患者的预后，并成为一种新的治疗标准，在许多情况下导致治愈或长期控制，设计模式需要发生变化以反映现实情况，这将使更准确在临床环境中外推数据。因此，由于缺乏可用于临床试验的高质量随机证据，对这些特殊患者人群的治疗在全世界的临床医生的日常实践中都面临挑战。
　　 非小细胞肺癌主要是老年人的疾病，诊断时中位年龄为73岁。这个庞大且不断增长的患者群体是异质性的，尽管衰老伴随着多器官储备的减少，但仅按年龄排序就个人水平而言提供的信息有限。衰老还与免疫系统成分和途径的改变有关，这一过程称为免疫衰老。因此，使用免疫-化学疗法引起了理论上的担忧，即老年患者在接触这些药物时可能会有不同的反应。但是，尽管衰老可能在免疫系统的重塑过程中发挥重要作用，但这是一个多因素过程。实际上，越来越多的证据表明，某些免疫衰老标记物与免疫-化学疗法的功效较低相关，但这可能与单独的年龄无关。
　　 目前尚无普遍定义的高龄或高龄患者的临界值或标准。尽管临床试验通常定义了65岁以上老年患者的临界值，但70岁是识别老年肿瘤学领域中老年患者的最常用临界值。此外，临床试验在他们招募的人群中具有很高的选择性，并且提供了关于所招募的老年人的生理和功能状况以及有关药物毒性和功效的具体结局的非常有限的信息。由于出国看病服务机构许多治疗决策均基于从此类临床试验得出的数据，因此这对老年人群的治疗决策尤其具有挑战性。此外，在老年患者的结果的预期可更集中于生活质量并保存的函数，随机分组时，47％的患者年龄≥65岁，中位年龄为63岁。这意味着该试验人群比许多西方国家的临床实践中的患者年轻约10岁。此外，大多数基于生存结果的可用疗效数据均来自亚组分析。
　　 受观察者间变异性的偏倚限制，特别是在功能评分较差的患者中，因为评估的主观性。请记住这一点，以免影响准确的患者选择。此外，医学上无法最佳控制的癌症相关症状或合并症可能会使患者恶化。评分为2的患者被严格排除在所有基于免疫-化学疗法的三线研究的一线和预处理环境中，导致缺乏前瞻性数据来指导此类患者的晚期非小细胞肺癌患者使用免疫-化学疗法。
　　 由于免疫-化学疗法的治疗可能与严重且不可逆的自身免疫性相关，因此研究这些药物的临床试验通常排除了已有自身免疫性疾病或实体器官移植的患者。因此，该人群的功效和毒性数据有限。为了研究对患者资格的影响，学者使用了基于大型人群的数据集，这些数据集与监测流行病学和最终结果医疗保险相联系。发现约13％的患者患有自身免疫性疾病，最常见的是类风湿关节炎，牛皮癣和风湿性多肌痛。使用更开放的方法进行包容，发现自身免疫性疾病的患病率为24.6％。另一项研究包括50,000多名肺癌患者和27,000多名肾癌患者，其自身免疫性疾病发生率分别为24.5％和30.1％。甲状腺功能低下，类风湿关节炎和1型糖尿病是这些患者中最常见的自身免疫性疾病。
　　 临床试验通常排除了在过去2年中需要系统治疗的已知或疑似自身免疫性疾病活跃或近期病史的患者。该研究允许患有1型糖尿病，甲状腺功能低下，仅需要激素替代的受试者或不需要系统治疗的皮肤疾病的受试者。该排除标准背后的理由是事实，可能与各种自身免疫性疾病非常相似，并且存在一种担忧，即在这些患者组中，使用免疫-化学疗法进行治疗可能会导致症状发作或新的自身免疫表现导致不可接受的免疫激活。但是，在临床实践中，患有自身免疫性疾病的患者代表相对普遍的人群，这些“不符合临床条件”的患者可能也需要免疫-化学疗法治疗并从中受益。
　　 关于慢性病毒感染的可用数据特别稀少，并且仅限于病例报告。
　　 免疫-化学疗法免疫疗法彻底改变了非小细胞肺癌的治疗方法。最新报道的所有具有里程碑意义的三期随机临床试验均排除了具有自身免疫性疾病，器官功能障碍和慢性病毒感染的患者。除此之外，这些试验中的大多数患者年龄均小于70岁，且评分良好。这些高度选择的患者人群与临床实践中常见的患者不符。此外，合并症，高龄和评分差是使用免疫-化学疗法的主要问题。
　　 尽管没有重大毒性问题。这些观察结果的统计效力很低，因此迫切需要进行中的试验结果。在这一庞大的患者群体中评估免疫-化学疗法的使用至关重要，因为全世界医疗系统的经济负担相当大。根据现有数据，不建议将免疫-化学疗法推荐给评分较高的患者，在某些评分为2的患者中应谨慎使用。
　　 关于已有自身免疫性疾病患者使用免疫-化学疗法的可用非随机数据表明，这些药物通常具有可接受的安全性，并且与没有自身免疫性疾病的患者具有相似的临床疗效。但是，需要进行更大的前瞻性研究，以帮助扩展和验证这些发现。