非小细胞肺癌患者的免疫疗法

　　晚期非小细胞肺癌的治疗选择已经超出了针对细胞周期和生长的目标，例如顺铂和紫杉醇。选择的全身疗法取决于在细胞信号途径中涉及的表皮生长因子受体，间变性淋巴瘤激酶融合癌基因，活性氧和原癌基因等基因中确定的驱动突变控制细胞生长。在没有这种驱动突变的情况下，患者可能有资格针对免疫检查点抑制剂
　　 出国看病服务机构总结到一名72岁的男性患者是活跃吸烟者，有50包以上的吸烟历史，患有慢性阻塞性肺疾病，接受了胸部扫描筛查，结果显示左上叶非钙化结节混浊约25mm在第5站和第12站的长轴和纵隔淋巴结肿大。随后，正电子发射断层扫描扫描显示左上叶结节不透明以及纵隔淋巴结第5和12站强烈摄取氟脱氧葡萄糖。进行了术中支气管镜和分期纵隔镜检查，病理报告显示淋巴结内存在散在的非典型细胞簇，对癌症呈阴性。然后对该患者进行诊断性的左上叶手术楔形切除术，并去除剩余的第5纵隔淋巴结。病理显示左上叶低分化腺癌。由于认为完成肺叶切除术在技术上太困难，因此将患者转诊至血液学和肿瘤科以治疗其肺癌，并接受了辅助化疗紫杉醇和卡铂联合放疗。完成治疗两个月后，后续的扫描显示影像学表现提示上述淋巴结对治疗有部分反应。但是，三个月后的一次随访显示影像学表现提示进行性疾病。考虑到疾病的进展，建议患者开始二线治疗。患者的肺癌突变或基因重排。由于该患者在卡铂和紫杉醇化疗后患有进行性疾病，因此无论程序性死亡配体表达呈阳性，他都有资格接受或的二线免疫治疗。因此，没有进行重复的活检，并且患者开始接受阿特珠单抗治疗。两个月后，他出现了进行性呼吸急促。胸部扫描显示与感染性肺病或与治疗有关的肺部疾病相关的双侧肺结构畸变，支气管扩张，合并混浊，磨玻璃样混浊和线性混浊的间隔发展。终止阿特珠单抗治疗，但患者继续出现进行性呼吸急促导致住院，并进行了诊断性支气管镜检查，未发现任何恶性或感染迹象。该患者确实有甲型流感的鼻咽拭子阳性。该患者的鉴别诊断包括感染，免疫治疗引起的肺炎，化学放射引起的肺炎和进行性肺癌。患者开始使用奥司他韦和静脉注射甲泼尼龙，每天60mg，然后改为口服泼尼松，每天40mg，4周后逐渐减少。在完成泼尼松治疗之前，患者的呼吸症状恢复至基线水平，但在最后一次泼尼松剂量约2周后恶化。重复的胸部扫描显示与治疗相关的肺部疾病进展相关的双侧肺结构畸变，支气管扩张，合并混浊，磨玻璃样混浊和线性混浊的进展。患者再次开始使用中等剂量的泼尼松治疗，预计病程将比以前更长。在这种情况下，患者在接受治疗时出现进行性呼吸困难。仔细排除其他肺部疾病后，才做出免疫疗法诱发的肺炎的诊断。停用阿特佐单抗和一个疗程泼尼松后，症状改善。但是，患者在最后一次泼尼松剂量后复发，这可能是由于最初的严重肺炎和泼尼松相对较快地逐渐减少。随着类固醇激素疗程的延长，病情有所改善。没有临床研究可以指导类固醇治疗多长时间或合适的剂量。
　　 癌症免疫疗法旨在释放对免疫监视的抑制，从而可以激活肿瘤识别并产生抗肿瘤细胞毒活性。2免疫检查点抑制剂是针对或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4研发的抗体，它们是细胞免疫反应的重要调节剂。迄今为止，这些抑制剂已应用于多种抗癌方案，包括黑素瘤，肺癌，肾细胞癌，膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。程序性死亡配体抑制剂已获美国食品药品管理局批准为转移性肺癌在含铂化疗期间或之后进展的二线治疗。这项三阶段试验显示，接受铂类化学疗法治疗的肺癌患者每3周接受一次治疗，与接受多西他赛治疗的患者相比，其总生存期显着提高。4值得注意的是，无论程序性死亡配体表达如何，患者都将从中受益。因此，尽管程序性死亡配体阳性染色可增强抗肿瘤反应性，并且建议将测定法作为补充诊断测试，但在进行非小细胞肺癌化疗后治疗中，的临床应用并非必需。
　　 尽管具有重要的临床益处，检查点抑制剂还与多种免疫相关的不良事件相关，包括全身症状，皮肤病或粘膜毒性，腹泻，肝毒性，内分泌病变和肺炎。检查点抑制剂引起的肺炎约占总患者的3％–5％，主要来自抗程序性死亡配体抗体，单独或与抗抑制剂联用。此外，与接受免疫检查点抑制剂治疗的黑素瘤患者相比，肺癌患者的全等级和严重肺炎的发生率似乎更高。
　　 肺炎最常见的症状是咳嗽和呼吸困难。发烧和胸痛较少见，近三分之一的患者没有任何症状。在发生肺炎的患者中，超过50％的患者还经历了其他关卡抑制剂相关的毒性反应。少于1％的接受治疗的患者死于并发感染和肿瘤进展。此外，目前和以前的吸烟者以及潜在的肺部疾病患者的预后较差。然而，尚无可靠的生物标志物来预测其发生或严重程度。值得注意的是，事先接受肺部放射治疗的患者可能会发生肺炎。
　　 药物性肺炎是一种排除和感染的诊断，必须排除恶性肿瘤。没有特定的功能或生物标记。诊断必须结合临床发现，影像学检查以及排除肺炎的其他致病原因。应当进行胸部成像，例如X射线和CT扫描以及脉搏血氧饱和度测定。放射线照相模式有所不同，包括隐源性组织性肺炎，超敏性肺炎，非特异性间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征。9诊断性支气管镜肺活检对于排除竞争性诊断可能很重要。
　　 药物诱发的肺炎可在免疫疗法或不进行免疫疗法的情况下再次发生。在一份临床报告中，43例由检查点抑制剂引起的肺炎患者中有11例在最初的临床改善后在药物持有和或皮质类固醇治疗期间发生了复发性肺炎。10名肺炎完全消退后，十二名患者再次接受了免疫治疗。与以前的患者相比，有9名患者可以耐受再挑战，并且有3名发展为同级别的复发性肺炎。重要的是，研究表明，即使某些患者因检查点抑制剂而发生过先前的不良事件，他们仍然可以从先前的治疗中受益。1617因此，重新启动检查点抑制剂的决定取决于先前发作的严重程度，癌症的总体状况以及替代疗法的可用性。需要做更多的研究以确定较短的免疫疗法治疗时间是否会危害生存获益的程度。