非小细胞肺癌患者免疫治疗

　　非小细胞肺癌占所有肺癌的大多数，并且大多数非小细胞肺癌患者在初诊时就表现为局部晚期或转移性疾病。常规的基于铂的化学疗法已被认为是非小细胞肺癌的标准治疗方法。然而，这些疗法与广泛的毒性作用有关，这可能导致难以做出治疗决定，尤其是在老年患者中。
　　 免疫检查点抑制剂通过阻断各种免疫检查点来增强抗肿瘤免疫反应，最近在非小细胞肺癌的治疗中显示出令人鼓舞的结果。美国食品和药物管理局已经批准了两种编程性死亡1抑制剂和一种编程性死亡配体1用于治疗转移性非小细胞肺癌。在最近的一项3期临床试验中，使用此类药物巩固治疗可延长III期非小细胞肺癌患者放化疗后的无进展生存期。伊立木单抗，与常规化疗相结合，也显示出对非小细胞肺癌患者具有潜在的益处。
　　 尽管有这些令人鼓舞的临床结果，但免疫检查点抑制剂仍可与多种免疫相关的不良事件相关，包括皮疹，结肠炎，肝炎，内分泌病变和肺炎。尽管免疫检查点抑制剂相关的肺炎是相对罕见的不良事件，但可能致命。评估抗程序性死亡1抗体在非小细胞肺癌治疗中的有效性和安全性的临床试验发现，所有IIC级肺炎的发生率为1.4％至8.5％，而3级至4级肺炎的发生率为1.0–3.4％。
　　 最近的研究还表明，免疫检查点抑制剂-相关性肺炎可以以患者的各种类型的癌症的多种临床和放射学表现出来;然而，在临床实践中，关于免疫检查点抑制剂相关性肺炎的发病率和临床病程的报道很少，尤其是在非小细胞肺癌患者中。此外，尚不清楚哪些患者易患免疫检查点抑制剂相关性肺炎。因此，出国看病服务机构旨在评估非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂相关性肺炎的发病率，临床和放射学特征以及危险因素。
　　 据出国看病服务机构所知，这是第一项评估同质非小细胞肺癌患者队列中免疫检查点抑制剂相关性肺炎的发病率，特征和危险因素的研究。此外，该研究还包括在临床试验中接受过治疗的患者以及在实际临床实践中接受过治疗的患者。因此，出国看病服务机构的研究结果在临床实践中可能更具通用性和实用性。出国看病服务机构的数据显示，非小细胞肺癌患者所有等级的免疫检查点抑制剂相关性肺炎的发生率为13.2％。此外，非小细胞肺癌患者中既往存在间质性肺疾病和无胸外转移都与免疫检查点抑制剂相关性肺炎风险增加相关。
　　 已有间质性肺疾病的患者中有一半在免疫检查点抑制剂暴露后发生了肺炎，其中25％随后死于肺炎。长期以来，人们一直怀疑间质性肺疾病与药物性肺炎之间的关系。因此，除了自身免疫性疾病，并且偶尔需要其他条件类固醇治疗，间质性肺疾病一直是免疫检查点抑制剂临床试验关键排除标准之一。在出国看病服务机构的研究中，超过一半的研究患者未接受任何临床试验的治疗；因此，本研究纳入了8例间质性肺疾病患者。很难将免疫检查点抑制剂相关的肺炎与间质性肺疾病的急性加重区分开。此外，根据提议的诊断特发性肺纤维化急性加重的新标准，药物毒性可能只是多种病因之一。尽管免疫检查点抑制剂相关性肺炎和间质性肺疾病急性加重之间的确切界限尚不清楚，但出国看病服务机构纳入了间质性肺疾病患者以更准确地反映在临床实践中接受治疗的非小细胞肺癌患者。出国看病服务机构的研究结果突显了在使用免疫检查点抑制剂治疗临床实践中已存在间质性肺疾病的非小细胞肺癌患者时应谨慎行事。
　　 尚未完全阐明导致间质性肺疾病患者患免疫检查点抑制剂相关性肺炎的潜在机制。然而，针对健康组织的T细胞活性增加或预先存在的自身抗体或炎性细胞因子水平升高似乎参与了与未成熟相关的不良事件的病理生理。因此，各种免疫细胞活性的增强可能通过损害慢性间质性肺疾病患者脆弱的肺部而导致肺炎的发病。
　　 同样，在肺癌患者中开始免疫检查点抑制剂治疗时，应考虑存在其他先前存在的肺部疾病或放疗史。在这项研究中，肺气肿患者和先前接受放射治疗的患者中，免疫检查点抑制剂相关性肺炎的发生率更高，尽管这在统计学上没有统计学意义。值得注意的是，最近的一项研究在患有慢性阻塞性肺疾病的非小细胞肺癌患者中发现了以辅助性T细胞亚型为特征的独特细胞因子。因此，结合了增强的辅助性T细胞免疫力和免疫检查点抑制剂治疗可能会协同引发这些患者的肺炎。需要进一步的病理生物学研究来阐明慢性肺病患者免疫检查点抑制剂相关性肺炎的潜在机制。
　　 有趣的是，在这项研究中，不存在胸外转移也是免疫检查点抑制剂相关性肺炎的重要危险因素。据报道，非小细胞肺癌患者的肺炎发生率高于黑色素瘤患者。该研究的作者认为胸腔肿瘤负担，以及吸烟史和潜在的肺部疾病，可能会导致肺炎的发展。活化的免疫细胞可能由于其相对较高的胸腔肿瘤负担而更加集中在没有胸外转移的患者的肺中。据推测，没有胸外转移的患者可能比患有胸外转移的患者具有相对较高的胸内肿瘤负荷。然而，不幸的是，当前的研究不能客观地比较胸腔内肿瘤的负担。胸腔内肿瘤负荷与肺炎发生之间的关系应在以后的研究中解决。
　　 尽管观察期相对较短且免疫检查点抑制剂暴露频率较低，但本研究中所有等级和3-4级肺炎的发生率均高于以前的研究。对于这种差异，有几种可能的解释。首先，本研究中相当多的患者在任何临床试验之外均得到治疗。因此，表现不佳，年龄较大，潜在的肺部疾病，抗肿瘤治疗的悠久历史以及以前的放疗可能导致了这项研究中相对较高的肺炎发生率。其次，本研究仅包括亚洲患者，他们可能更容易患上肺炎。在一项针对20名接受治疗的日本癌症患者的小型研究中，有4名患者患上了药物性肺炎，所有患者都有抗肿瘤治疗的悠久历史。另外，报道了吉非替尼或化学疗法治疗的日本非小细胞肺癌患者急性间质性肺疾病发生率更高。因此，未来的研究应评估遗传多态性和免疫检查点抑制剂相关性肺炎的易感性。
　　 从最初的免疫检查点抑制剂暴露到肺炎发作的时间，本研究比以前的研究要短。在专家的一项研究中，从初始免疫检查点抑制剂暴露到肺炎发作的时间为2.3个月。肺炎的较早发作可以用以下事实来解释：当前的研究是晚期或转移性非小细胞肺癌患者的同质队列。因此，与其他研究相比，患者受到的伤害更大。尽管本研究中有一半的免疫检查点抑制剂相关性肺炎患者康复或好转，但仍有4名患者因肺炎的进展而死亡。在这项研究中，3-4级肺炎患者中相对较高的比例可能是导致这些不良预后的原因。
　　 当前的研究有一些局限性。首先，主要限制是样本量小。尽管出国看病服务机构纳入了一组同质的患者，但分析中仅包括167位患者。此外，这项研究的回顾性质可能导致选择或信息偏向。其次，在大多数情况下，由于患者的总体状况较差，因此无法通过侵入性程序排除感染或确认诊断为肺炎。缺乏侵入性程序也使出国看病服务机构无法确定免疫检查点抑制剂相关性肺炎的病理生理机制。
　　 总之，出国看病服务机构观察到了免疫检查点抑制剂相关性肺炎患者的各种临床特征和放射学表型。非小细胞肺癌患者中免疫检查点抑制剂相关性肺炎的发生率高于以前的报道。此外，出国看病服务机构发现先前存在的间质性肺疾病和不存在胸外转移是非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂相关性肺炎的重要危险因素。因此，在治疗患有潜在的慢性肺部疾病，尤其是间质性肺疾病的肺癌患者时，应谨慎使用免疫检查点抑制剂。尽管免疫检查点抑制剂的治疗结果通常是令人满意的并且可以接受，但是早期识别和适当的免疫抑制治疗对免疫检查点抑制剂相关性肺炎患者至关重要。