慢性阻塞性肺疾病与肺癌

　　抽烟是全球可预防的死亡的主要原因，每年约有600万人死亡。尽管对于某些卷烟引起的疾病存在有效的疗法，但对于慢性阻塞性肺疾病和非小细胞肺癌却不成立。疾病负担归因于这两种病是不平凡的，慢性阻塞性肺疾病是美国死亡的第三大原因，而肺癌是癌症死亡全世界的首要原因。考虑到慢性阻塞性肺疾病和肺癌的患病率，两种疾病经常在同一个人中发生并不奇怪。然而，一些执行良好的流行病学研究表明，慢性阻塞性肺疾病和肺癌之间存在关联，与无阻塞性肺疾病的患者相比，慢性阻塞性肺疾病患者显示出更高的肺癌发生率。此外，这种联系与香烟烟雾的消耗无关，强烈表明存在将慢性阻塞性肺疾病或肺气肿与肺癌联系起来的共同机制。虽然慢性阻塞性肺疾病和肺癌之间的关联机制的确切性质仍不清楚，最近的几项研究对两种疾病之间共享的机制阐明，其详细描述在此文章中讨论。
　　 一些流行病学研究已经证实气流阻塞的肺癌，提示慢性阻塞性肺疾病的存在促进了浸润性腺癌形成与未成熟病变的持续发展的关系。这项研究支持以下观念：所有患有慢性阻塞性肺疾病或X线摄影性肺气肿的受试者均应作为肺癌筛查的候选人。这是一个相关的问题，因为只有约4％的符合筛选条件的受试者实际接受了X线断层扫描筛查。这至少部分是由于复杂的资格标准。调整资格标准以包括对慢性阻塞性肺疾病的诊断将确保将肺癌风险特别高的受试者转诊至肺癌筛查中。气流阻塞和射线照相性肺气肿的存在也可能会出现在肺结节管理的新型风险预测模型中，其中许多目前正在建设中。
　　 乍一看，肺气肿和肺癌在频谱的相反两端具有致病特征。例如，细胞凋亡是肺气肿的一个突出特征，肺泡细胞死亡是通向空域扩大的门户。相反，凋亡在肺癌中是罕见的事件，其特征是避免凋亡和存在未抑制的细胞增殖。同样，癌症的显着特征是血管生成，而肺泡毛细血管脱落经常发生在慢性阻塞性肺疾病 或肺气肿中。但是，从“处于危险中的细胞”的角度考虑，更容易理解微环境将如何促进肺癌的发展。在这种情况下，肺泡毛细血管脱落和血管供应不足可能会诱导缺氧诱导因子等基因的表达，通常仅由浸润性癌症表达。同样，处于高风险区域的细胞通常会显示关键基因。如果这些细胞位于微环境中，则细胞凋亡压力会很高。然而，考虑到其潜在的遗传异常，这些细胞可能缺乏进行凋亡的能力，因此将具有特别高的恶性转化风险。
　　 最近的一些研究试图确定非小细胞肺癌中的免疫细胞组成和功能，其中一些包括这些患者肺组织的免疫谱分析。由于非小细胞肺癌患者经常遇到慢性阻塞性肺疾病，因此有可能评估慢性阻塞性肺疾病在免疫应答中的作用。尽管早已知道炎症性细胞的积累会发生在慢性阻塞性肺疾病中，但这些细胞不能通过疾病严重程度区分慢性阻塞性肺疾病。相反，似乎免疫细胞含量和分化状态可以最佳地区分慢性阻塞性肺疾病严重程度，突出显示免疫细胞随着疾病的发展，含量也随之增加。可靠的临床和临床前研究证实了免疫细胞在慢性阻塞性肺疾病进展中的作用。此外，从肺癌小鼠模型中获得的有力证据表明，免疫细胞会驱动肿瘤的炎症反应并促进肺肿瘤的生长。然而，目前尚不清楚免疫细胞引起的炎症是否仅在主动吸烟的情况下发生，因为一项研究仅通过吸烟状况而不是疾病严重程度就可以确定免疫细胞含量的增加。也有证据表明免疫细胞细胞状态受慢性阻塞性肺疾病影响，程序性细胞死亡表达人群与疾病进展相关。
　　 非小细胞肺癌标本中存在的免疫细胞组成异质性很强，与肺鳞状细胞癌相比，在肺腺癌中有所不同。髓系谱系细胞是非小细胞肺癌中最普遍的免疫细胞群，嗜中性粒细胞比巨噬细胞更为普遍。与慢性阻塞性肺疾病免疫细胞组成相似，免疫细胞分化在非小细胞肺癌中驱动独特的亚表型，某些情况下显示免疫细胞优势，而其他情况下显示出增强的免疫力。出国看病服务机构的小组发现中性粒细胞含量与免疫细胞含量之间存在强烈的逆相关性。其他髓样群体均未显示此特征，相邻肺组织中的中性粒细胞也未显示。
　　 如上文介绍中所强调的，对慢性阻塞性肺疾病的诊断导致肺癌死亡率增加，因此，生存期曲线表明患有慢性阻塞性肺疾病的非小细胞肺癌患者的生存率降低了，而未患有慢性阻塞性肺疾病的患者则降低了生存率。吸烟量预示着抗程序性死亡的治疗反应良好，尽管这可能与突变频谱负担增加和肿瘤新抗原负荷增加有关。出人意料的是，最近的两项研究报告在抗程序性死亡非小细胞肺癌患者有慢性阻塞性肺病与那些增加的存活没有关系。这是一个非常有趣且出乎意料的发现，因为生存曲线实际上已经翻转，而慢性阻塞性肺疾病的存在有利于生存。这些发现的潜在机制仍然未知，尽管一部分慢性阻塞性肺疾病患者中免疫力的增强可能是造成这种情况的原因。
　　 由于大多数与肺癌相关的死亡率均位于慢性阻塞性肺疾病人群中，因此该领域的明确目标应该是为慢性阻塞性肺疾病开发一种改善疾病的疗法，同时也可以作为肺癌的化学预防剂。尽管这可能是一个崇高的目标，但驱动慢性阻塞性肺疾病进展和肺癌生长的潜在治疗靶点的存在在理论上使其成为可能。
　　 慢性阻塞性肺疾病和肺癌是相关疾病，慢性阻塞性肺疾病的存在会增加肺癌的发病率和死亡风险。该链接具有新的实际应用，其在于认识到慢性阻塞性肺疾病患者处于随后发生肺癌的特别高风险中。该知识应导致增加慢性阻塞性肺疾病诊断，以使患者优先接受可能挽救生命的肺癌X线断层扫描筛查。尽管慢性阻塞性肺疾病与肺癌之间联系的确切性质仍然难以阐明，但两种疾病中免疫系统功能的相互关系开始形成。这是一个重要的概念证明，即肺癌的化学预防是一种应对高发病率和高死亡率的可行策略。