慢性阻塞性疾病与肺癌

　　吸烟是肺癌和慢性阻塞性肺疾病的主要原因。香烟烟雾的许多有害作用都归因于脱氧核糖核酸损伤的发展，这些损伤直接来自香烟烟雾中所含的化学物质或作为香烟烟雾引起的炎症和氧化应激的产物。在这篇综述中，出国看病服务机构讨论了慢性阻塞性肺疾病和肺癌之间的环境，流行病学和生理联系以及脱氧核糖核酸损伤和修复的可能作用。在慢性阻塞性肺疾病和肺癌的发展。出国看病服务机构探索脱氧核糖核酸修复蛋白和途径对脱氧核糖核酸损伤修复的改变。出国看病服务机构讨论了新兴数据，这些数据支持脱氧核糖核酸修复蛋白在香烟烟雾诱导的慢性阻塞性肺疾病和早期肺癌发展中的关键作用。了解香烟烟雾，脱氧核糖核酸损伤修复，慢性阻塞性肺疾病和肺癌之间的相互作用，可能会导致预后工具和新的，可能具有针对性的肺癌预防和治疗途径。
　　 慢性阻塞性肺疾病和肺癌是全世界肺疾病的沉重负担。肺癌是与癌症有关的死亡率的主要原因，据估计，全世界每年导致超过160万例死亡。慢性阻塞性肺疾病是一个更大的负担，因为它目前是全球第三大死亡原因，2015年导致320万多人死亡。从表面上看，慢性阻塞性肺疾病和肺癌是非常不同的疾病。慢性阻塞性肺疾病的特征主要有两个：由小气道的狭窄和发炎以及进行性破坏和增大引起的不可逆的呼气气流受限远端肺组织。这些发现往往伴随着改变的损伤应答于香烟烟雾，从而导致增加的细胞凋亡，改变的自体吞噬和过早衰老。另外，肺癌的特征是不受抑制的细胞增殖和对脱氧核糖核酸损伤的正常反应中的改变，最典型的特征是通过抗凋亡和促增殖过程。但是，许多研究都支持这两种看似完全不同的疾病之间的明确联系。导致每种疾病的最常见的致病因素是吸入烟草烟雾尤其是通过吸烟。但是，只有少数吸烟者会发展为慢性阻塞性肺疾病或肺气肿，这表明其他表观遗传，遗传或环境因素在他们的发展中起着至关重要的作用。尽管有人推测慢性阻塞性肺疾病或肺癌的发展可能只是代表香烟烟雾暴露的两个极端结果，但许多其他研究表明慢性阻塞性肺疾病和肺癌具有许多共同点。
　　 横断面和流行病学研究已将慢性阻塞性肺疾病视为肺癌发展的危险因素，即使在纠正吸烟史的情况下也是如此。在三分之一至轻度至中度慢性阻塞性肺疾病患者中，肺癌被确定为死亡原因：仅根据吸烟一项，肺癌的预期数字与预期数字不成比例。此外，大约一半的 慢性阻塞性肺疾病患者中，支气管镜活检结果慢性阻塞性肺疾病在肺上皮细胞中表现出早期癌变，范围从中度不典型增生到原位癌。慢性阻塞性肺疾病相关气道阻塞，通过肺量计严重程度评分和强制呼气量减少来衡量一秒钟与肺癌风险成反比。数据库显示，与肺活量测定结果正常的患者相比，轻度慢性阻塞性肺疾病患者的肺癌患病率增加了3倍，中重度慢性阻塞性肺疾病患者的患病风险增加了6倍。根据年龄，性别和吸烟量匹配的吸烟者的横断面分析显示，慢性阻塞性肺疾病患者患肺癌的风险增加了4到6倍，FEV1的降低与患肺癌的风险成反比。近期通过队列研究进行的肺活量测定数据的前瞻性研究进一步证实了慢性阻塞性肺疾病严重性与肺癌风险之间的这种关系，该研究显示，通过分期系统测量，随着慢性阻塞性肺疾病严重性的升高，肺癌诊断呈线性增加。载体为抗胰蛋白酶疾病，慢性阻塞性肺病的一种遗传性原因，具有大约肺癌相比匹配的对照，即使当用于吸烟病史和年龄，从而支持慢性阻塞性肺疾病和肺癌之间的吸烟无关的链路调整的风险的两倍。除了生理变化外，在慢性阻塞性肺疾病中观察到的结构变化也似乎增加了患肺癌的风险，同时肺泡破坏也增加了。计算机断层扫描，与肺癌的较高风险相关。
　　 尽管还没有完全阐明直接的机械联系，但是已经确定了改变脱氧核糖核酸修复对肺癌发展和进展的要求。尚不清楚的是脱氧核糖核酸修复在慢性阻塞性肺疾病发育中的作用。吸烟本身会增加脱氧核糖核酸损伤的数量，而脱氧核糖核酸修复降低的吸烟者患肺疾病的风险可能会增加。例如，吸烟引起的慢性阻塞性肺疾病患者的肺部样本显示氧化应激诱导的脱氧核糖核酸损伤增加，与健康吸烟者相似。然而，这些患者的嘌呤/无嘧啶位点数量较少，是BER的中间产物，这表明与暴露于相似量香烟烟雾诱导的健康吸烟者相比，慢性阻塞性肺疾病患者肺部的BER活性降低氧化应激。研究已经尝试寻找导致患有和不患有肺癌的慢性阻塞性肺疾病的候选基因和单核苷酸多态性。这些研究中许多都集中在涉及脱氧核糖核酸修复的蛋白质上。在一项此类研究中，五个基因显示出与慢性阻塞性肺疾病的强相关性。这些基因中的三个与谷胱甘肽代谢有关，一个与脱氧核糖核酸修复有关，一个与基因组和线粒体脱氧核糖核酸复制有关。
　　 脱氧核糖核酸双链断裂修复受损被认为是慢性阻塞性肺疾病发展的驱动力。特别是，突变是修复脱氧核糖核酸双链断裂所不可或缺的蛋白质，由2号染色体上的慢性阻塞性肺疾病易感基因编码，是人类和小鼠慢性阻塞性肺疾病发育的危险因素。在患有慢性阻塞性肺疾病的吸烟者中观察到水平降低，他们也显示出最高水平的氧化性脱氧核糖核酸损伤，表明香烟烟雾暴露与脱氧核糖核酸修复蛋白表达降低之间存在潜在的联系。缺少必需的蛋白的小鼠模型，会随着年龄的增长而发展慢性阻塞性肺疾病的功能和结构，这与细胞凋亡的增加有关，并且具有可用的靶向疗法。由于已知吸烟会改变脱氧核糖核酸甲基化，这可能代表了脱氧核糖核酸修复，慢性阻塞性肺疾病和肺癌发展之间的另一个重要联系。
　　 在理解慢性阻塞性肺疾病和肺癌发展的潜在机制方面已取得了巨大进展。尽管慢性阻塞性肺疾病已被明确确定为肺癌发展的危险因素，但出国看病服务机构对这种联系背后的机制的理解还不完全。脱氧核糖核酸修复途径的功能改变可能在这种慢性阻塞性肺疾病-肺癌重叠中发挥作用。深入了解慢性阻塞性肺疾病和肺癌中脱氧核糖核酸损伤，慢性炎症和脱氧核糖核酸修复之间的联系将有助于风险预测和开发针对这两种疾病的改良治疗选择。