尽管了解癌症的主要原因:吸烟,但肺癌仍然是癌症死亡的最常见原因之一。吸烟增加肺癌风险5至10倍,具有明确的剂量反应关系。非吸烟者接触环境烟草烟雾会增加20%左右的肺癌风险。大麻和钩使用的风险,以及新的电子香烟,尚未得到一致定义,并将成为继续研究的重要领域,因为这些产品的使用增加。其他已知的环境风险因素包括暴露于放射性、石棉、柴油和电离辐射。宿主因素也与肺癌风险有关,包括肺癌家族史、慢性阻塞性肺病史和感染史。用于识别与肺癌易感性相关的基因的研究在15q25、6p21和5p15与肺癌风险相关的染色体区域中一致识别。肺癌的风险预测模型通常包括年龄、性别、吸烟强度和/或持续时间、病史和职业接触,但目前建议使用风险预测模型。随着肺癌筛查越来越广泛,需要一个经过验证的模型来更好地定义风险群体,为筛查指南提供信息。
肺癌是美国最常见的癌症死亡原因,是被诊断出第二高的癌症发生率,仅次于女性乳腺癌和男性前列腺癌,是少数几个癌症之一暴露于强烈的环境中的癌症绝对与风险相关。它也是一种癌症,在早期发现和生存方面进展甚微。在所有肺癌中,百分之八十至百分之九十可归因于吸烟,可以预防。随着吸烟量的减少,肺癌的发生率和死亡率均下降,但是肺癌仍然是造成高发病率和高死亡率的原因。本章将介绍肺癌的流行病学,包括经过充分研究的危险因素,例如吸烟,
1964年,美国公共卫生局外科医生发布了有关吸烟与健康的具有里程碑意义的报告。该报告详细介绍了肺癌与吸烟之间的关系,指出普通吸烟者的男性罹患肺癌的风险比非吸烟者高9至10倍,而重度吸烟者的风险估计甚至更高。在该报告发布之前的几十年中,吸烟在美国十分普遍,1955年,三分之二的成年男性和三分之一的成年女性报告了目前的吸烟状况。2014年是该报告成立50周年,从整体上讲,美国在减少吸烟方面取得了长足的进步。
2010年,有193%的美国成年人报告了目前吸烟的情况,尽管在各人群中下降幅度并不相等。与女性相比,男性目前的吸烟率更高。种族和种族也影响吸烟,美洲印第安人或阿拉斯加土著人中吸烟率最高,亚洲人中吸烟率最低。按种族/民族和性别分列的当前吸烟率在美国,最普遍的种族/族裔人群的年龄也与当前的吸烟状况相关,只有51%的75岁及以上个人报告吸烟,而18-44岁的这一比例为215%。生活在贫困线以下的人群和没有高中文凭的人群吸烟更为普遍。地区之间也存在差异,与居住在东北或西部的人相比,居住在中西部和南部的人吸烟的可能性更高。这些数据来自2010年美国国家健康访问调查,是美国疾病控制和预防中心人口普查局每年对家庭进行的一项家庭调查。
虽然个人吸烟与肺癌有因果关系,但二手烟与暴露于非吸烟人群的肺癌风险相关。1986年,美国外科医生发表了一份报告,详细介绍了侧流烟的化学成分,并指出该烟的质量与吸烟者吸入的主流烟相似,并且主流烟和侧流烟均为致癌物。该报告还得出结论,ETS暴露与非吸烟者的肺癌有关。各种流行病学研究都证实了与肺癌的相关性,尽管ETS的发现既不如目前吸烟所报告的风险估计那样强大也没有一致。这并不出乎意料,因为测量ETS暴露的标准化程度不如估计吸烟年限或每天使用的香烟数量。尽管难以评估ETS暴露,但大多数流行病学证据支持ETS暴露与肺癌之间存在适度的关联。对35例病例对照研究和5项队列研究的荟萃分析表明,与未接触烟瘾的女性相比,未吸烟女性烟瘾的风险增加了12倍 。由于个人吸烟在男性中更为普遍,因此尚无类似的研究来估计男性通过其吸烟配偶接触ETS引起肺癌的风险。对于工作场所ETS,另一项对22个工作场所研究的荟萃分析发现,暴露于ETS的工人患肺癌的风险增加了24%。无论是在工作场所还是在家中,暴露时间越长,风险的增加就越大。
其他抽烟的方法,例如烟斗和雪茄烟,也增加了患肺癌的风险。美国癌症协会的癌症预防研究队列的两项研究提供了男性风险的估计。但是,由于妇女使用这些产品的比例较低,因此无法获得妇女的数据。与报告从未吸烟的男性相比,报告目前或曾经吸烟的男性的肺癌死亡风险增加了5倍。在同一队列中,与不使用烟草的人相比,基线时目前仅抽雪茄的男性死于肺癌的风险几乎相同。来自欧洲的一项针对102,395名男性的队列研究报告说,与使用雪茄的男性或雪茄的独家使用者相比,估算值略低不使用任何烟草。尽管这些估计值比吸烟低,但应注意,用烟斗或雪茄吸烟不是吸烟的更安全替代方法,但较低的风险可能是由于吸烟强度降低以及这些产品的吸入程度较低所致。
其他产品也是肺癌的潜在危险因素,在未来几十年中可能会引起更多研究。首先,据报道,大麻的使用是全世界使用最广泛的非法药物,并且烟雾中含有与烟草中发现的许多相同的致癌物。在美国,在某些地区,出于医疗目的将大麻合法化,而在较小程度上,则将其用于个人用途。大麻对肺癌的长期影响在很大程度上尚不清楚。一项为期40年的队列研究对18321至20岁之间的49321名瑞典男性进行了研究,结果表明“大量”使用大麻与患病风险增加了2倍有关。不幸的是,这些数据仅在基线收集,因此无法将更新的暴露状态纳入模型。大麻的使用在美国年轻人中十分普遍,2011年的数据表明,有399%的高中学生至少尝试过一次大麻,而在调查前的30天中,大麻的使用率为231%。因此,大麻准备成为肺癌越来越重要的危险因素。
肺癌的另一个潜在因素是水烟的使用。研究表明,单次使用水烟袋与吸烟相比,血浆血浆尼古丁峰值浓度相似,但羧基血红蛋白含量高375倍,吸入烟气量高56倍。水烟管中使用的烟草产品通常会添加各种调味剂,而且尚未研究这些化学药品对健康的潜在影响。监测未来调查发现,2011年,美国12年级学生中有185%在过去的一年中使用过水烟袋。其他研究表明,在美国大学生中,水烟的吸烟更为普遍,过去一年的使用率为22%至40%,并指出,水烟的使用者更可能使用香烟和大麻。最后电子烟或“蒸气”也正在作为吸入尼古丁的替代方式出现,尽管对这些产品的研究很少。对于将来的肺癌风险研究,有必要包括全面的暴露调查表,以说明吸入烟碱,烟草和大麻的各种途径。
环境暴露
与吸烟相比,在美国,与环境或职业暴露相关的肺癌比例相对较低,但对于从未吸烟者中有10-15%罹患肺癌的人群,以及由于许多环境暴露可能导致肺癌的关注,这一点引起了极大关注与吸烟协同作用。已将许多药物作为与肺癌相关的潜在危险因素进行了检查,但通常难以量化,因此证据尚不清楚。下面出国看病服务机构描述与肺癌有关的暴露,由于它们无处不在的性质而引起人们的特别关注:ra,空气污染,石棉,柴油机废气和电离辐射。
在地下矿工的研究中,被广泛认为是引起肺癌的首个环境原因。惰性气体是从铀的一系列衰变中的镭自然产生的,并且是室内空气中普遍存在的污染物。对13项欧洲病例对照研究的荟萃分析表明,每增加100 Becquerels / m 3 ra,肺癌的风险就会增加84%,他们指出线性的剂量反应关系。当前的吸烟具有协同作用,吸烟者的绝对风险至少高25倍。来自北美7个肺癌病例对照研究的4000多个病例和5000个对照的汇总分析报告了相似的发现。估计表明,在美国每年诊断出2万例肺癌归因于ra暴露。由于ra无味,无色,因此大多数人不知道这种潜在的家庭危害。因此,在2011年,由环境保护局牵头的10个美国联邦机构制定了一项计划,以提高认识并降低from暴露的风险。
E和ETS一样,can均被认为是室内空气污染,但还有其他室内污染物可能会增加患肺癌的风险。特别地,将软煤用于烹饪和加热已经与肺癌相关联。对25个病例对照研究进行的荟萃分析表明,在所有研究中,家用煤的使用均与肺癌相关,且两者之间的关联性更强。在中国的研究中可以看到。一些针对中国非吸烟女性的研究报告说,将食用油加热到高温会增加患肺癌的风险。燃煤,烹饪油烟和ETS暴露的结合在该人群肺癌的发生中起重要作用。在户外,长期的环境细颗粒物空气污染已被研究为肺癌的潜在危险因素,通常通过与空气监测网络相关的队列研究进行研究。这些研究表明,长期居住在这些地区的个体中,随着PM 25水平的升高,肺癌死亡的风险增加。这些关联很小,并且可能与其他暴露因素混淆。无论来源如何,空气污染都是一个令人关注的问题,因此需要对肺癌和其他肺部疾病进行持续研究。
公认的肺癌职业危险因素是石棉。石棉是指天然存在的硅酸盐矿物纤维,已在工业中广泛使用。石棉暴露与间皮瘤和肺癌有关,在美国每年导致10,000人死亡。石棉对肺部的影响似乎与剂量有关,并且与吸入纤维的大小和组成有关,影响大小范围为OR = 20到60,具体取决于纤维类型。吸烟与石棉接触之间似乎也存在协同关系,这突出说明了该行业工人预防和戒烟的必要性。
尚无证据支持通过职业性柴油暴露增加肺癌风险的证据,但是对11个病例对照研究的汇总分析表明,暴露于职业柴油中的风险增加了30%和显着的剂量反应趋势。最近对各种研究和暴露评估方法的评论认为,尽管在柴油机废气中发现的颗粒含有已知的致癌物,但证据仍不足以做出这一说法。此外,生活在城市地区的数百万人在整个生命周期中都暴露于各种水平的柴油,而对于长期低水平暴露于肺癌的风险知之甚少。
最后,另一种可能增加患肺癌风险的常见暴露方式是电离辐射。广岛和长崎原子弹幸存者的研究表明,暴露的人中肺癌发生率增加,并且线性剂量反应模式的风险增加。这种单一的高剂量暴露与普通人群在X射线或计算机断层扫描筛查期间可能接受的较小剂量不同。在推荐实施基于人群的肺癌筛查的建议时,已经考虑了与重复进行CT筛查有关的风险,尽管对个体而言相对较低,所以筛查的风险增加不会超过潜在的益处。
肺癌家族史
流行病学证据表明,在调整了吸烟和其他危险因素的家庭聚集后,肺癌的家庭聚集。肺癌的家族性聚集最早是在50年前由Tokuhata和Lilienfeld 。在一项针对270名肺癌患者和270名相匹配的对照组及其亲属的研究中,他们发现,与对照组的吸烟亲属相比,在吸烟的亲属中肺癌死亡率增加了20到25倍。在不吸烟的亲戚中也发现了类似的发现。家族史和吸烟之间存在相互作用,肺癌患者的吸烟亲戚比肺癌患者的非吸烟亲戚或对照组的吸烟亲戚患肺癌的风险更高。这是一项在肺癌的家族聚集研究中首次考虑年龄和吸烟状况的研究,但是尚无吸烟强度或持续时间。
此后,还有其他一些研究报道了家族性肺癌的聚集,最好的研究考虑到家庭中亲戚的数量以及每个亲戚的危险因素概况,以确保吸烟习惯的聚集不会导致肺癌的聚集。在路易斯安那州南部,休斯敦,底特律和冰岛进行的研究表明,在考虑了年龄,性别和吸烟史的影响后,肺癌先证者的亲属中罹患家族性肺癌的风险增加,并且COPD的职业或病历。这些研究表明,在考虑到亲戚之间的风险因素后,与一级肺癌相关的风险增加了2-4倍,随先证者的年龄,吸烟状况而变化的风险估计值也不同和种族。
尽管上述研究包括亲属间的危险因素数据,但已经进行了汇总分析和荟萃分析,其中包括更广泛的研究。对28项病例对照研究和17项队列研究的荟萃分析表明,与家族史相关的肺癌风险增加了约2倍,这一结果相当一致。通常,在年幼时以及有多个家庭成员受到影响的情况下,亲属的风险较高。国际肺癌协会的研究包括来自大约24,000例肺癌病例和23,000例对照的数据,并且报告说,在病例和对照中调整吸烟和其他潜在的混杂因素后,与家族史相关的肺癌风险显着增加了15倍,而显着的13从不吸烟者患肺癌的风险增加了三倍。当仅评估每个家庭成员具有风险因素数据的研究时,风险估计是相似的。有家族史的亲戚中,肺癌的相对风险总体为16,白人为15,非裔美国人为21,早发的亲戚为20。这些研究为肺癌家族成员聚集提供了充分的证据,这些家族聚集在针对家庭成员中的吸烟集群进行调整之后仍然存在。
遗传易感性
肺癌家族聚集的证据表明,肺癌易感性有遗传贡献,并且通常表明罕见,高度渗透性的遗传突变。此外,吸烟者对肺致癌物的敏感性不同。只有15%的吸烟者患上肺癌,而从不吸烟的人则患上10-15%的肺癌。遗传图谱的变异可能导致这种差异敏感性,最有可能以更常见,低渗透性的遗传改变的形式出现。
罕见的高穿透力基因
仅进行了一项基于家庭的大型肺癌研究,提供了第6号染色体上肺癌易感性基因座的第一个证据。在该财团研究中,在简单显性低渗透性仅影响模型下的多点参数链接在6q23-25染色体上155 cM处产生279的最大异质性LOD评分,估计67%的家庭被链接。据报道,在该地点受较高影响的家庭的HLOD较高:有四个受影响亲戚的家庭的HLOD为347,有五个或更多受影响成员的两代或以上世代的家庭的HLOD为426,估计有94%的家庭链接到该区域。在带有其他族的扩展分析中,再次确定了6q上的区域。此外,据估计推定携带者的肺癌风险高于非携带者,甚至从不吸烟者。非吸烟者中,随着吸烟量的增加,患肺癌风险增加的通常剂量反应曲线得到了证实。在吸烟携带者中,患病风险高于非携带者,但剂量反应关系不明显,表明任何水平的烟草暴露都会增加遗传性肺癌易感性人群的患病风险。在染色体1q,8q,9p,12q,5q,14q和16q的区域也发现了暗示连锁的其他证据。
常见的低穿透基因
旨在鉴定具有更适度作用的更常见,低渗透力基因的初步研究评估了在生物学上可行的途径中的少数遗传多态性,包括代谢基因,生长因子,生长因子受体,DNA损伤和修复基因,癌基因和抑癌基因。最近,已经进行了全基因组关联研究,该研究依赖于非常大的样本和整个基因组中超过300,000个标记。与候选基因研究不同,GWAS提供了非常重要且可重复的结果。
肺癌GWAS发现的前三篇出版物将15q染色体的同一区域确定为与肺癌风险显着相关。该区域包括神经元烟碱乙酰胆碱受体基因簇,其包含CHRNA3,CHRNA5和CHRNA4亚基。在这个15q25区域中的遗传变异与携带杂合突变的个体之间的肺癌风险增加约13倍和纯合突变的个体的肺癌风险增加约18倍控件)。该区域也与吸烟行为有关。一项研究表明,该地区影响了吸烟行为,另一位发现,对吸烟风险进行调整后,对肺癌风险的影响仍然存在,而第三项研究并未发现与吸烟行为有关。对吸烟者,肺癌病例和无肺癌对照以及慢性阻塞性肺疾病病例和无COPD对照的荟萃分析报告说,该区域内的多个基因位点与每天吸烟和至少一个场所有关与吸烟无关的肺癌相关。
从GWAS中鉴定出的其他两个区域一直与肺癌风险相关。BAT3和MSH5位于6p21区域,而TERT和CLPTM1L位于5p15区域。在来自全欧洲的16个GWAS的14900例肺癌病例和29485例对照的大型荟萃分析中,为与5p15、6p21和15q25肺癌风险增加相关的基因座提供了额外的支持。肺癌GWAS也已在汉族人群中进行,他们发现在5p15、3q28,13q12和22q12有肺癌风险关联的证据,以及10p14、5q32和20q13 。在日本人口中,重复了5p15、3q28和6p21的发现。
由于从未吸烟者患肺癌的人数较少,因此从未吸烟者对肺癌的遗传易感性研究较少。在亚洲从未吸烟女性的GWAS中,复制了6p21、5p15和3q28的发现,并确定了10q25和6q22的新区域与肺癌有关。欧洲裔从未吸烟的大型GWAS正在进行中。另外,非裔美国人正在进行肺癌GWAS。尽管GWAS在非裔美国人中的发现尚未发表,但肺癌风险与15q25、5p15和6p21上SNP的关联在非裔美国人中已复制。也已经对患有肺癌家族史的肺癌病例进行了GWAS研究,但结果尚未公布。具有不同遗传背景和吸烟行为的各种人群亚组中的GWAS将为最终鉴定肺癌易感基因提供重要信息。
慢性阻塞性肺疾病
COPD和肺癌有一个共同的危险因素,即吸烟,但是研究还表明,COPD本身是独立于吸烟习惯的肺癌的危险因素。一直以来,据报道,COPD诊断与罹患肺癌的2至3倍风险相关,甚至从未吸烟者。肺癌的风险因特定的COPD表型而异,即肺气肿和慢性支气管炎。在一项荟萃分析中,肺癌与先前的COPD病史,慢性支气管炎和肺气肿相关。 ,95%CI 17–24)。在一项以人群为基础的大型病例对照研究中,在底特律的女性中,患有慢性阻塞性肺疾病联合表型的非小细胞肺癌病例更有可能是白人,重度吸烟者,暴露于环境烟草烟雾中,有童年与没有COPD史的肺癌病例相比,有哮喘史,并且有石棉暴露史。然而,大多数COPD的流行病学研究依赖于COPD表型的自我报告,并且容易引起回忆偏倚和分类错误。
前瞻性研究评估了计算机断层扫描肺气肿证据和/或肺活量测定定义的气流阻塞与肺癌风险之间的关联,从而减少了疾病分类错误的可能性。这些研究报告,在存在肺气肿的CT证据的情况下,罹患肺癌的风险增加了2到4倍,而与气流阻塞相关的风险没有或更低。在使用CT的定量图像分析的研究中,肺气肿患者中没有增加患肺癌的风险。甚至在吸烟者中,FEV 1的下降幅度很小 ,随着强迫呼气量在1秒内减小,肺癌的风险也会增加。为了使这些研究向前发展,需要对具有联合COPD-肺癌表型的个体评估一致定义的COPD。
在家庭和遗传学研究中也证明了肺癌与COPD的联系。肺癌患者的一级亲属显示FEV 1受损,而COPD的家族病史会增加患肺癌的风险,提示对这些疾病有共同的潜在遗传贡献。在针对COPD的基于家族的遗传研究中,位于6q的一个区域正好位于肺癌连锁区域之外,并延伸至染色体末端,与FEV 1相关 。也有证据表明吸烟者在12p号染色体上肺功能与中度阻塞性肺疾病有关。这些数据提供了与6q和12p染色体上的肺功能,COPD和肺癌相关的区域中可能重叠的区域。
COPD和肺癌的候选基因研究集中于炎症,细胞外基质蛋白水解和氧化应激途径,在环氧化物水解酶,基质金属蛋白酶和白介素1β中对SNP有一些一致的发现。由于香烟烟雾引起的慢性炎症,炎症通路基因已成为研究的目标。结果显示,自我报告COPD的女性IL7R,IL15,TNF,TNFRSF10A,IL1RN和IL1A的 SNP 与肺癌风险相关,而没有COPD的女性与肺癌风险无关。据报道,在肺气肿患者中,IL1A中的 SNP 与肺癌风险的相关性更高。用于COPD相关表型的GWAS已确定了在肺癌研究中确定的某些相同区域,即15q251 。然而,很少有研究评估联合肺癌和COPD表型。科学家总结发现并报告15q25基因座与两种疾病的风险相关,4q31和4q22的遗传变异与两种疾病的风险降低相关,6p21的基因座与COPD吸烟者的肺癌风险最相关,不存在COPD时5p15和1q23会改变患肺癌的风险。综上所述,这些发现表明肺癌的发生与COPD相关,因此需要使用明确定义的COPD性状进行更详细的联合表型研究,以更好地阐明这种关系。
传染媒介
随着时间的流逝,传染因子在肺癌风险中的作用已随着时间的推移而发生变化。结核与肺癌之间的关联已有多年报道。在对37个病例对照研究和4个队列研究的荟萃分析中,相关人士报告了结核病与随后的肺癌诊断之间的显着相关性,根据吸烟史调整的风险估计为17。据报道,从不吸烟者的风险估计相似,在结核病诊断后的5年内发现最高风险。在台湾最近的一项基于人群的队列研究中,据报告在诊断出结核病后,肺癌风险增加了18倍。人乳头瘤病毒感染也已就肺癌风险进行了研究。HPV在肺肿瘤组织中的患病率范围为0%至100%,在不同地理区域,肺癌的组织学类型,性别和HPV类型之间存在很大的异质性。这是一个需要在高风险人群中进行进一步研究的领域。
当前研究的另一个重点是艾滋病毒感染者的肺癌风险。通过更有效的治疗,感染HIV的患者的寿命更长,肺癌现在已被列为最常被诊断为非AIDS的恶性肿瘤之一。比较艾滋病毒感染者与普通人群肺癌发生率的研究表明,感染者的风险增加了15到50倍。在其他研究人员的评论中,针对65种出版物提出了针对年龄,性别,种族/族裔,吸烟和感染途径进行调整的标准化发生率和发生率比率。HIV阳性人群的肺癌风险随地理区域而异。欧洲的SIR或IRR为15-34,美国为07-69,非洲为50。在欧洲,对艾滋病患者的风险估计为54,在美国为28-30。大多数研究表明,在接受高活性抗逆转录病毒疗法的HIV感染患者与未接受HIV感染的患者中,肺癌风险差异不大。当前的文献资料有很多局限性,需要对艾滋病毒阳性患者继续进行随访,以充分评估肺癌风险,从而更充分地考虑吸烟并关注高感染风险人群的种族。
风险模型
随着即将开展的以人群为基础的肺癌筛查工作即将开始,确定最能从早期发现中受益的人群对于筛查计划的成功至关重要。在过去的十年中,提出了各种模型,如表1所示。建议的八个模型来自两个队列和病例对照研究。这些研究中的大多数是针对现在或以前的吸烟者,并结合人口统计特征,吸烟强度和/或持续时间,病史和职业暴露作为预测模型中的变量。
研究作者使用一致性指数或接收者工作曲线报告)评估歧视。两者都提供了该模型的诊断准确性的总体指标,接近1的值表示该模型可靠地将肺癌病例与对照区分开,而at50的值则表明预测因素并不比机会好。应该注意的是,尽管交叉验证对于评估所提出模型的预测能力很有用,但首选具有独立数据集的验证。此外,模型还提供了针对不同时间点的歧视度量,因此在模型中解释这些值时应谨慎行事。最后,随着时间的流逝,模型中包含的预测变量分布的差异会影响模型的性能,队列组成,病例对照确定和匹配。因此,目前没有推荐用于一般用途的风险预测模型。
除了这些已发布的报告使用基于人口统计和暴露信息的风险因素之外,还发表了将遗传信息纳入风险预测模型的有限研究。总体而言,将SNP添加到当前可用的模型中并不能显着改善模型性能。鉴于肺癌是一种复杂的多基因疾病,具有与风险相关的强烈环境成分,因此这些发现并非意外。在其他类型癌症中的理论研究表明,常见的SNP在临床上不太可能包含在构建模型中以帮助告知基于风险的干预措施,例如筛查。
吸烟仍然是肺癌的主要危险因素。肺癌的发生率和死亡率随着吸烟量的减少而下降,但是肺癌仍然是一种在较晚阶段被诊断出生存率很低的疾病。除吸烟外,还发现了其他几项危险因素,包括environmental和石棉等环境暴露,以及家族史和遗传易感性。需要进一步了解先前诊断COPD,大麻,水烟和使用电子烟以及感染的作用,才能更好地确定最高风险人群。使用低剂量CT筛查肺癌的出现将导致死亡率降低,并且在明确的高危人群中最具成本效益。 |