雷莫昔单抗抑制剂对非小细胞肺癌

　　肺癌是美国癌症相关死亡的主要原因，仅在2018年，估计就有234,030例新病例和154,050例死亡，约占所有癌症死亡的25％。非小细胞肺癌占全部肺癌的大约80-85％其中鳞状细胞癌和非鳞状癌是两个主要的组织学类型。的NSCLC病例的大多数被诊断在后期阶段，和用于治疗转移性疾病，5年相对存活率为5％。
　　 对于晚期或转移性NSCLC缺乏可操作的基因突变的患者，铂类化学疗法已成为标准的一线治疗方法，在这种情况下，新出现的护理标准是将免疫检查点抑制剂作为单一药物或联合使用铂类化疗。尽管许多aNSCLC患者对初始治疗有反应，但所有患者最终都会在治疗后或治疗后经历疾病进展，其中约一半的患者在现实生活中接受后续治疗。当最初的铂类疗法失败时，美国临床肿瘤学会和国家综合癌症网络的当前建议是使用免疫检查点抑制剂，如果不是一线治疗给予二线治疗，单剂化疗或抗血管生成剂加上多西紫杉醇。这些指南反映了美国FDA在2014年12月，拉莫西单抗+多西紫杉醇，在3月和2015年10月的尼伏单抗，在2015年10月和2016年10月的批准。基于多项随机试验的结果，这些结果显示在2L的aNSCLC治疗方案中，这些方案比单药多西他赛具有明显的生存获益。这些试验的ICIs应答率为14–20％，雷莫西单抗+多西他赛的应答率为23％；中位总生存期为9.2–13.8个月和10.5个月，一年生存率分别为42–55和43％。
　　 尽管临床试验表明，与单药多西紫杉醇相比，雷莫昔单抗+多西紫杉醇或ICI可使OS发生统计学上的显着改善，但有关在社区肿瘤学实践环境中使用这些药物以及测序策略有效性的证据有限包括这些代理仍然未知。因此，本研究旨在描述在美国各地的肿瘤学实践中被诊断为接受过包含雷莫西单抗，尼古拉单抗，派姆单抗或阿妥珠单抗方案的aNSCLC患者的治疗模式和生存结果。
　　 这项回顾性观察研究使用了FlatironHealth数据库的aNSCLC队列中的电子健康记录数据，该数据包括来自美国Flatiron网络中社区和学术癌症中心的36,000多名患有aNSCLC的患者。虽然该数据库主要代表社区设置，但它可以在全国范围内说明年龄，性别和地理位置，并代表大约2500名临床医生，265个癌症诊所，800个不同的护理地点和200万活跃的癌症患者。该数据库每月更新一次，并能够纵向查看在Flatiron网络中治疗的癌症患者的结构化和非结构化电子健康记录数据。结构化数据包括以预定义方式组织的数据点，例如患者人口统计学，实验室值和药物管理。非结构化数据没有以预定义的方式进行组织，而是由Flatiron受过培训的抽象人员通过技术支持的抽象进行整理的。
　　 成人至少接受过两线治疗的患者接受了包含拉莫西单抗或含pembrolizumab，nivolumab或atezolizumab的全身性治疗的任何NSCLC在Flatiron数据库中确定了2014年12月12日和2017年5月31日，并根据治疗顺序将其分配给三个研究队列之一。该研究时间跨度是aNSCLC的进展后治疗设置发生关键变化的时期。Ram和ICI队列包括接受分别接受雷莫昔单抗或ICI治疗的方案的患者，但并非两者都接受，而RamICI队列包括接受了任意顺序的接受ramucirumab和ICI联合治疗的患者。通过按组织学亚型对RamICI队列进行护理的顺序，基于拉莫西鲁单抗的治疗的时间进一步分层，以及1升治疗的持续时间。临床试验数据表明，在1L治疗期间病情进展快于典型疾病的患者停药1L的患者的预后较差，因此以12周的截止时间作为疾病快速进展状态的代表。持续时间。对符合条件的患者进行随访，直至记录的最后访问日期，死亡日期或研究时间可用的最晚日期，以最早的日期为准。
　　 从数据库中获得基线人口统计学和临床特征以及抗癌治疗的名称，给药途径和剂量。治疗持续时间定义为在一系列治疗过程中第一次输注与最后一次输注之间的时间。东部合作肿瘤小组的表现状态和EGFR或KRAS突变，ALK或ROS1的生物标志物检测结果报告了重排或PD-L1表达。从数据库中获取死亡的日期。OS定义为从aNSCLC诊断日期到死亡的时间。
　　 描述性统计数据用于总结人口统计学和临床特征以及治疗模式，包括顺序，输液次数和治疗持续时间。Kaplan-Meier方法用于估计生存曲线，中位数和相关的95％CI。失去随访的患者或在没有死亡证据的情况下到达研究期末的患者，将在其上次活动日期接受检查以进行OS分析。鉴于这项研究的描述性，非比较性设计，没有进行正式的样本量和功效计算，也没有检验具体的假设。
　　 总共有4054名患者符合研究条件。RamICI，Ram和ICI治疗队列分别由245，112和3697患者组成。基线患者特征对于每个队列和组织学。中位年龄分别为63岁，67岁和68岁。RamICI队列的大多数年龄小于65岁，而RamICI队列的大多数和ICI队列年龄≥65岁。在RamICI，Ram和ICI队列中，非鳞状组织学患者的比例分别为72％，80％和67％，而初步诊断为IV期疾病的患者为57％，70％和65％。这些结果在组织学类型上通常相似。绝大多数患者缺少基线ECOGPS。
　　 尽管在90％的患者中雷莫昔单抗与多西他赛联合使用，符合美国FDA批准的标签，但在约10％的患者中，雷莫昔单抗被用作单药治疗或与其他单药或双联化疗方案联合使用，ICI，酪氨酸激酶抑制剂或贝伐单抗。总体上，观察到了24种不同的含拉莫昔单抗的方案。同样，尽管ICI最常用作单一疗法，但仍观察到许多包括ICI的独特组合，这与这些药物的美国FDA标签一致。雷莫昔单抗或ICI联合治疗方案的组成因治疗方案而异，并且在较小程度上涵盖了整个组织学。例如，在非鳞状疾病患者中和在进展后的情况下，包括雷莫昔单抗或ICI在内的不同组合方案的数量通常较高，这与在这些情况下观察到的雷莫昔单抗和基于ICI的疗法的使用率较高相符。
　　 总体而言，共有235种不同的测序策略，包括基于ramucirumab的疗法，以及1219种不同的治疗序列，包括基于ICI的疗法。说明了十种最常见的序列，包括基于拉莫昔单抗或ICI的治疗。大多数RamICI患者接受了至少三线治疗，而大多数Ram队列和ICI队列接受了两个治疗线。总体上，接受雷莫昔单抗治疗或基于ICI治疗的患者中，最常见的1L方案是基于卡铂方案，并伴或不伴有培美曲塞，贝伐单抗或紫杉烷；其次是单药nivolumab。基于Ramucirumab和ICI的治疗方案最常见于2L，其中1％和7％和6％分别为3L和36％。对于接受拉莫西鲁单抗或基于ICI2L，64和666方案的患者，总体而言，以雷莫昔单抗为基础的治疗是最常见的与基于ICI的治疗方案相继使用，在这些患者中，以雷莫昔单抗为基础的治疗在ICI-I之后更频繁。基础疗法，特别是含nivolumab的疗法。在160例接受雷莫昔单抗治疗的ICI基础治疗患者中，有31例在1升中接受了ICI基础治疗，其中22例在2升中接受了雷莫昔单抗基础治疗。对于Ram队列，在不进行基于ramucirumab的治疗的情况下，之前或之后的治疗方案大多包含基于卡铂的治疗方案。总体而言，基于ICI的方案最常在单药或联合化疗之前或之后的连续治疗中使用。一些接受基于ramucirumab或ICI的疗法的患者接受了相同或不同的基于ramucirumab或ICI的疗法。
　　 该分析结果代表了首次队列研究，使用来自美国各地肿瘤实践的真实数据评估了接受ramucirumab或ICI治疗的aNSCLC患者的治疗模式和结果。由于尚未确定aNSCLC进行后期治疗的最佳顺序，时机和组合，因此对拉莫昔单抗和ICI在常规临床实践中的使用方式的加深了解可能为医疗保健决策者提供重要见解，并为未来评估提供假设特定治疗测序策略的实用性。
　　 这项研究中的OS结果与随机试验的结果在方向上一致，这些结果显示鳞状组织学患者的预后相对较差和在短时间后中断1L治疗的患者。但是，由于设计，研究选择标准和研究之间的时间安排存在无法协调的差异，因此不应将此处给出的绝对生存期估计值与临床试验的结果直接比较。在这项研究中，OS分析的索引日期为aNSCLC诊断日期，而OS的索引日期分别为接受拉莫昔单抗+多西紫杉醇或ICI进行治疗后的进展。尽管ramucirumab和ICI试验组主要为男性且年龄小于65岁，但本研究组的性别大致均等，65岁或65岁以上的患者比例更高。此外，当前队列的黑人患者比例较高，而各个试验的白人患者中转移NSCLC的比例较高。先前已经报道了现实和临床试验人群之间的这些以及其他差异。与临床试验相反，在这项研究中观察到了独特的组合和序列，包括雷莫昔单抗或ICI，其中由主治医师酌情选择治疗方案。未评估这种治疗方式异质性的临床原理及其对OS结局的影响，但可能反映了NSCLC不断发展的治疗范例，尤其是在过去的几年中，以及临床医生在最佳治疗选择和治疗顺序方面所面临的复杂性照顾个别患者。
　　 尽管在这项研究中没有进行正式的比较或趋势分析，但接受依莫昔单抗治疗的患者依序接受了基于ICI的治疗，无论在基于ICI的治疗之前或之后是否使用过雷莫昔单抗治疗，患者的数字似乎更长中位OS较采用测序策略治疗的患者高。对于此发现有几种可能的解释。首先，在RamICI，Ram和ICI队列中观察到的OS结果的差异可能由患者的诊断和临床预后情况决定，而非测序策略。确实，当前的研究表明，对于具有不同人口统计学或疾病特征的患者，医师指导的测序策略的使用可能有所不同。与Ram和ICI队列相比，RamICI队列的年龄更年轻，在初诊时更容易出现非鳞状组织学和IIIB期疾病，而Ram和ICI队列在初诊时更常具有鳞状组织学和IV期疾病。其次，当前的发现可能反映出患者如何被分配到研究治疗人群中。尽管所有符合条件的患者都接受了至少两线治疗，但Ram队列中接受Ram队列接受后续治疗的比例更大，考虑到研究期间在进展后的环境中使用雷莫昔单抗或ICI疗法的可能性增加。值得注意的是，Ram或ICI队列更经常在其他不包含这些方案的系中接受标准化疗。由于抗血管生成药和ICI在进展后的研究中分别显示出比多西他赛显着的优势，似乎有可能的是，包括两种治疗方式在内的测序策略所产生的收益要比仅包括其中一种方式的收益更大。虽然支持并顺序使用抗血管生成药物和免疫疗法的证据有限且有根据，但临床前和临床数据表明，抗血管生成疗法可提高肿瘤敏感性和对免疫疗法的反应。最后，观察到的操作系统发现可能是由于这些潜在机制的结合。随着现实数据中样本量的增加，控制重要基线风险差异的未来研究应评估RamICI队列中测序的相对生存结果，以确定相对于基于ICI的雷莫昔单抗的最佳时机和测序。
　　 在这项研究中观察到的治疗模式大多是与美国标签ramucirumab和ICI不变是一致的，从建议临床指南和以前的观测研究描述自2015年使用全身治疗肺癌的。例如，基于铂的化学疗法和ICI分别是一线和进展后环境中最常用的方案。在postprogression设定使用铂是出乎意料的，尽管此观察结果可通过最近批准进行说明和越来越多地使用pembrolizumab单一疗法在1L。的EGFR和ALK的检测率较高，而KRAS和ROS1的检测率相对较低，这是预期的，因为这些生物标记物在NSCLC治疗的特定选择中具有相对的预后和预测效用。在这项研究中，PD-L1的检测率也很低，这与派姆单抗的使用率低相符，后者是美国FDA批准的唯一需要根据PD-L1表达选择患者的ICI。但是，值得注意的是，本研究中观察到的pembrolizumab使用率和PD-L1检测率高于先前评估ICI使用情况的研究报告的结果在美国社区的aNSCLC患者队列中，表明在该实践环境中采用pembrolizumab和PD-L1检测的人数有所增加。在REVEL试验中，一些患者中止接受ramucirumab+docetaxel联合治疗的患者被允许继续接受ramucirumab单药治疗，因此在某些情况下，在接受ramucirumab联合治疗后，有望在某些情况下采用单药ramucirumab治疗。在某些患者中观察到以雷莫昔单抗或ICI为基础的治疗方案在连续治疗中的重用，这可能表明这些治疗方案产生了良好的反应，证明了治疗医师进行治疗的合理性。在接受拉莫昔单抗治疗的患者中事先使用抗血管生成药或紫杉烷疗法并不令人惊讶，因为这些患者在REVEL中受益于拉莫西鲁单抗+多西他赛治疗。在本研究中，接受雷莫昔单抗治疗的患者中，至少有三分之一还没有采取抗血管生成治疗，这是在REVEL中接受雷莫昔单抗+多西他赛治疗前接受1L贝伐单抗治疗的患者的14％的两倍以上。
　　 虽然尚未进行正式测试来评估基于ramucirumab或ICI的疗法的使用趋势，但自2015年第一季度开始，包括基于ramucirumab和ICI的疗法在内的测序策略的越来越多的使用与后期IIC的快速市场吸收相吻合。自2015年3月美国FDA批准nivolumab用于NSCLC以来的设置。鉴于观察到的ICI使用量增加，在此研究时间范围内，可以考虑在2L的基于ICI的治疗方案后将基于ramucirumab的治疗降级为3L，因为临床医生可能会认为将基于ramucirumab的治疗推迟一线或多线以适应ICI是一种合理的方法，尤其是对于PD-L1过表达的患者。值得注意的是，在以1LICI为基础的治疗之后，以2L雷莫昔单抗为基础的治疗并不少见，这表明临床医师可能将基于ICI的治疗方案在初始疾病进展后认为抗血管生成治疗是适当的治疗选择。鉴于快速发展的aNSCLC治疗前景，需要长期数据以进一步了解这些趋势。可以合理地预期增加采用包括免疫疗法和抗血管生成药物在内的测序策略，以及在较早的治疗方案中使用雷莫西单抗的疗法的使用增加，尤其是在进展中或术后进展的患者中1L免疫疗法+铂类化学疗法。
　　 在解释结果时，必须考虑一些限制，包括由于数据输入和报告错误，数据丢失和无法衡量的混淆而导致的潜在偏差。基于该结果，无法得出任何比较结论，因为该分析未考虑基线预后因素，基于拉莫昔单抗或基于ICI的治疗之前或之后接受的治疗的类型和频率，研究组之间潜在和观察到的失衡。aNSCLC诊断与开始治疗之间的治疗线数或间隔时间，这可能导致混淆和不朽的时间偏差。此外，该分析未考虑药物组合的异质性。对治疗持续时间和周期数的分析未针对检查进行调整，这可能低估了这些措施。对于OS分析，ICI和RamICI队列的审查率很高，相对于Ram队列，这两个组的OS可能被高估了。与市场接受度和使用趋势一致，接受拉莫昔单抗治疗的队列的样本量比ICI队列小得多。并非所有患者都可使用某些重要数据来表征符合条件的人群，因为在常规实践中这些变量的收集标准化程度有限。，这些数据主要来自社区肿瘤学中心，因此可能无法推广到学术医学中心的治疗方式。鉴于这些限制，
　　 该分析为使用测序策略以及包括其中一种治疗方法但未包括另一种治疗方法在内的测序策略治疗的aNSCLC患者提供了真实的OS描述性概述。观察到的数据表明，两种治疗方式在序贯治疗中的使用率不断增加，包括雷莫昔单抗继以ICI为基础的治疗。这些发现为将来的研究设计提供了初步的数据，以确定aNSCLC患者的最佳测序策略。
　　 随着aNSCLC一线环境中单药和联合免疫疗法的进一步发展和采用，临床医生将面临着在初始治疗后疾病发展过程中确定理想治疗方案的任务。可以合理预期，包括免疫疗法和抗血管生成药物在内的测序策略将得到更多利用，在早期产品线中，尤其是在1L免疫疗法+铂金免疫治疗后进展的患者中，使用雷莫昔单抗的治疗方法的使用将增加基础化疗。在未来几年中，治疗方式的这些改变可能会进一步改善aNSCLC患者的预后。