2011年,美国国家肺癌筛查试验报告说,与X射线筛查相比,通过低剂量计算机断层扫描定期筛查后,肺癌死亡率降低了20%。在欧洲引入肺癌筛查计划正等待与NLST平行开展的欧洲试验的首次发现得到证实。德国肺癌筛查干预是一项针对4052名年龄在50-69岁之间的长期吸烟者进行的一项随机试验,该人群是从一般人群中招募的,将LDCT筛查的五个年度轮次与一个控制臂,然后进行年度邮政问卷调查。有关肺癌发生率,死亡率和生命状态的数据是从医院或诊所的医生,癌症登记处,人口登记处和卫生所收集的。在随机分组后8.8年的平均观察时间内,男女死亡的肺癌死亡率危险比为0.74。但是,按性别进行建模显示,女性的肺癌死亡率有统计学意义的降低,而男性之间则没有通过LDCT筛选。LUSI的发现与包括NLST在内的其他试验的发现一致,这些发现表明,与男性相比,LDCT筛查后女性肺癌死亡率降低幅度更大。这种异质性可能是男性和女性发生的肺肿瘤亚型相对计数不同的结果。
低剂量计算机断层扫描已经或正在美国和欧洲的几项随机试验中进行研究,以作为早期肺癌检测和筛查的工具。2011年,美国国家肺癌筛查试验首次报告说,与胸部X线筛查相比,肺癌的死亡率统计降低了约20%。虽然NLST结果导致专业组织在美国推荐常规筛查的高危人群,引进欧洲有组织LDCT筛查项目一直在等待降低肺癌死亡率的确认来自荷兰,比利时NELSON试验中,包括总共15882名参与者,以及来自丹麦,意大利的五项较小规模试验的一系列研究,以及德国,其平行都发起到NLST。最近,进一步的研究已启动,作为在英国的大型多中心临床试验试点。
LDCT筛查对肺癌死亡率影响的研究结果最近已在丹麦和意大利发表,用于试验,其规模或方向各不相同。在2018年国际肺癌研究协会肺癌大会上,NELSON提出初步调查结果表明肺癌的死亡率男性在10年的研究随访显著减少和女性,虽然这些发现遗骸的详细待刊发。出国看病服务机构在这里报告在德国肺癌筛查干预研究对肺癌死亡率的结果,从普通人群中招募的4,052名年龄在50-69岁之间的长期吸烟者的随机试验-将LDCT筛查的五个年度轮次与没有筛查干预的对照组进行比较,随机后平均观察时间为8.8年。
研究参与者的招募是基于海德堡周围地区人口登记册中50-69岁的男性和女性的随机样本。通过邮寄问卷向受试者询问他们过去和现在的吸烟习惯,并在符合条件的情况下邀请其参加德国癌症研究中心参加。资格的定义是每天至少吸烟25年,至少吸烟25年,或者每天至少吸烟10年,至少吸烟30年,包括在接受筛查之前已停止吸烟不超过10年的前吸烟者。16招聘从2007年10月23日开始,到2011年4月11日结束。
随机和筛选
约有4,052名符合条件的参与者在初次就诊时被随机分为2,029人,分别接受了第一次,然后每年的4次LDCT筛查和2,023例未经筛查的对照。在随机分组时,向所有人提供戒烟咨询;有关详细信息,请参见参考资料。在任何筛选轮次中,LDCT首次检测到的结节均按大小分为四类:无结节或小于5mm,5-7mm,8-10毫米10毫米或更大。因此,由受过训练的放射科医师和资深放射科医生两步图像评估和决策程序后,筛选参与者进行定期年度筛查,并在6个月或3个月或建议立即进行诊断检查后,接受较早的LDCT随访。在第2-5轮筛查中,早先筛查中已观察到的结核结节完全基于结节生长,并分为三类:无生长或体积倍增时间更多超过600天;在400-600天内加倍时间或在400天或更短时间内加倍时间。为了立即进行检查,将参与者转诊至合作的肺部医师,然后他们决定进一步的诊断程序或治疗方法和短期随访。
前瞻性收集问卷数据
双方,从基线征募开始,所有试验参与者都填写了一份简短的年度问卷,以询问习惯,是否使用了放射学或其他肺部检查,而与年度LDCT筛查无关胸外科手术和癌症或心血管疾病的发生。在年度筛查访问时填写后续调查表,或通过邮件发送给控制部门参与者。LDCT分部参与者不按计划进行筛查,也通过邮件收到了年度调查表。在完成所有五个筛选轮次之后,继续向这两个研究部门的参与者发送年度后续调查表至少五年。如果不回复邮寄的问卷,则通过电话联系研究参与者,并通过简短访谈记录问卷数据。
确定肺癌的发病率和死亡率
尽管理想情况下,癌症登记处应该是可预测性确定癌症发生情况的基本信息来源,但在LUSI研究的最初几年中,覆盖海德堡周围地区的区域登记处是新的,并且处于发展的早期阶段,因此并不完整。因此,通过两种补充方式确定前瞻性确定肺癌的发生率,即:通过筛查访视时每年的个人接触进行积极的随访以及对年度调查表的自我报告如上所述,加上记录与当地癌症登记处的联系。仅通过死亡证明确定了总共12起事件。配套信息表按研究部门,随访年份和通报来源,提供了有关截至2018年4月30日的癌症事件前瞻性鉴定的详细信息。
死亡率的前瞻性确定主要是基于与市政人口登记簿的记录链接,出国看病服务机构可以通过电子方式访问该登记簿,并且几乎每天都可以获取有关生命状况和死亡日期的信息,并且从地方卫生当局的登记簿中获取了死亡证明。与这些人口登记册的最新链接是在2018年5月进行的。对于39位参与者,由于他们声称有权拒绝访问数据,因此无法与登记册链接,并且在这种情况下,出国看病服务机构使用了有关个人生命状况的最新可用信息。
验证有关意外肺癌和死亡原因的信息
对于所有报告的事件性肺癌病例,无论最初的识别方式如何,都可以通过联系治疗诊所获得病历的详细信息。同样,对于已故的参与者,也会联系已证明死亡的医生以了解详细信息,尤其是在可能诊断肺癌方面。如果以任何方式提及肺癌,则由胸外科医生,两名放射科医生和病理学家组成的终点委员会使用与NELSON相同的方法对病例进行分类,在将患者分配给筛查或对照方面完全盲目。
本次评估的时间窗
对于本评估,出国看病服务机构将肺癌死亡率的随访终点定于2018年4月30日,这是出国看病服务机构最近与死亡率登记册联系的日期。截至该日期,自从招募了最后一名试验参与者以来已经过去了7年,平均随访时间为8.8年。关于肺癌的发生率,鉴于目前的分析,鉴于从积极的随访或癌症登记处获得数据报告的完整性,大约需要2年的滞后时间,因此,出国看病服务机构认为发病率数据仅到4月30日才完整。
基本说明
为了描述筛查性能,将肺癌病例分配到了首先被认为是相应结节的筛查轮次,从而触发了随访影像和进一步的检查肺癌诊断的临床检查。间隔性癌症被分配到可能已被检测出的最新一轮筛查,其中包括在个人最终LDCT筛查后12个月内诊断出的肺癌。
筛选效果评估
筛查对晚期肺癌发生率和死亡率结果的影响通过Cox比例风险回归以及累积发病率和死亡率图进行了评估。在这些分析中,以随机分组以来的时间检查两个研究组中肺癌的发生率和其他结局,使用肺癌的诊断日期或死亡作为结局发生的日期,并以年龄为调整变量。对于某些肺癌病例,首次确诊后的确诊日期已超过9个月。交互作用术语用于检验性别筛查相关死亡率降低的异质性。对于以肺癌死亡率为终点和以发病率的性别分层模型,未观察到比例失调。
参加者的特征
4,052名参与者中大约三分之二是男性,三分之一是女性。62%的参与者是目前吸烟者和38%的前吸烟者。2018年4月30日,平均观察时间为8.8年后,有3,741名受试者还活着,而298名已死亡;13例失访。在LDCT组中,发现或观察到了85种肺癌,而对照组则有67例。除肺癌外,主要的死亡原因是其他恶性肿瘤和心血管疾病。肺癌死亡69例,LDCT组29例,对照组40例。
符合筛选回合和试验方案
在五个筛选阶段中,每个LDCT筛选的出席率均高于90%,并且93%的筛选者至少进行了三个LDCT筛选,90%的至少四个筛选和84%完成了全部五个筛选。在前五年的前瞻性随访中,对问卷的年度总答复率从95.9%至97.6,在对照组中从91.6%至96.5%。随着时间的推移,累计有98.4%的筛查参与者和95.7%的对照提供了问卷调查,涵盖了随机后至少5年的时间,而分别有97.4%和94.0%的受访者提供了至少7年的回应。在活跃的筛查期中,对照组的98名参与者和筛查的12名参与者在研究方案之外报告了自身或临床医生发起的放射学肺部成像)用于无症状征兆的一般监视目的,并且在对照组中以这种方式检测到了一名肺癌。经过积极的筛查期后,在LDCT组和对照组的134位参与者中,有81名参与者进行了自我或临床医生发起的胸部成像,从而在对照组中发现了另外1例肺癌病例,并在对照组中发现了4例。LDCT臂。最后,在COPD和黑色素瘤所指的诊断过程中,偶然发现了对照组中的另外两个I期肺癌,在分期淋巴瘤时偶然发现了第4轮筛查中的一个IIIa期间隔期癌症。
可疑发现和活检率
可疑肺结节的识别率从第一轮的22%检测到下降到了随后的几轮中约4–5%的结节,在随后的几轮中,可疑结节主要是通过大小检测到的。主要并发检测标准。确认为恶性结节的检出率从第一轮筛选的1.2%降至随后的几轮的0.5-0.6%。立即召回174例患者,进行了21例支气管镜检查,29例VATS手术,15例胸廓切开术,4例正电子发射断层扫描和21例抗生素治疗,总共进行了84例活检。在第一轮筛查中,活检率是参与者的1.7%,在随后的筛查中下降至0.6-1.0%。单个筛查回合中活检的良性/恶性比率范围为1/2.1至1/9,总比率为1/2.7。
主动筛查期间肺癌的发病率
随机分组后的头2年,两个研究组中晚期肺癌的累积数量几乎相同,但从第三年起开始出现差异。在主动筛查期结束后,在对照组中观察到33例晚期肺癌病例,在筛查组中观察到20例肺癌,筛查臂中晚期肺癌的发生率降低了约39%。在整个观察期间,晚期肿瘤的发生率比对照组低约39%。与对照组相比,对于早期阶段,在主动筛查期间,肿瘤筛查导致诊断的总体增加,并且还导致合并早期和晚期肿瘤的肿瘤诊断显着增加。自支持信息表S3中给出的随机分组以来按阶段,性别,研究组,随访时间分类的肺癌发生率的其他详细信息。截至2018年4月,基于关于肺癌发生率的不完整随访数据以及在8.8年的随机化后期间,筛查导致肺癌诊断总体上过量。根据计算模式的不同,LDCT筛查的估计灵敏度范围为约83%至91%。
正如出国看病服务机构研究的早期阶段所报道的那样,与对照组相比,LDCT检测导致筛查组中诊断出的腺癌占主导地位,女性比男性更强,尽管这一差异未达到统计学显着性。在男性和女性中,两组的组织学亚型分布均显着不同,女性比男性表现出更高比例的腺癌和小细胞肿瘤百分比。
肺癌死亡总数和总死亡率
肺癌死亡的总累积数量从第二年起随机化后,导致HR的的危险比。按性别进行的单独分析显示,女性的肺癌死亡率具有统计学意义的降低,而男性之间则没有,并且这种异质性接近统计显着性。LDCT筛查对全因死亡率没有显着影响。
LUSI试验是德国对一系列欧洲试验的贡献,这些试验旨在研究LDCT筛查降低肺癌死亡率的功效。在随机化后8.8年的平均随访时间中,经LDCT筛查的男性和女性,出国看病服务机构观察到肺癌死亡率的总体危险比为HR=0.74,据估计,尽管没有统计学意义,但与NLST和一些欧洲试验报告的总体死亡率降低相符。然而,二级分析表明,女性肺癌死亡率显着降低,但男性之间却无显着降低。
根据间隔癌的发生,出国看病服务机构估计LDCT筛查的敏感性为83-91%,具体取决于计算方式,在活动筛查期间,LDCT检测导致肿瘤分期发生重大变化,检测和晚期肺癌发生率降低39%。从第二轮筛选开始,用于检测所用肺部可疑结节的诊断方案导致需要进行3个月或6个月对照检查的试验参与者的比例相对较小。活检率也很低,尤其是从第二次筛查开始,总共进行了五轮筛查,所取良性和恶性活检的比率为1/2.7。
就研究设计的依从性而言,LUSI试验显示,根据过去的吸烟史和其他危险因素,对LDCT和对照组的成功基线随机分组。此外,该试验显示出对年度LDCT筛查的出色参与,对年度问卷调查的出色响应,并且筛查规程之外用于肺癌诊断的自发或医学发起的X射线或CT污染极低。死亡率结果是根据人口登记表确定的,该人口登记表提供了完整的,覆盖整个人口的覆盖范围,并且肺癌是主要死亡原因,评估时对所有研究组LUSI参与者进行了完全盲法评估。相反,到目前为止,LUSI的局限性在于,由于前瞻性案例确定的滞后时间,
在LUSI中,一个有趣的观察结果是LDCT筛查对按性别划分的肺癌死亡率的影响中的表观异质性,这表明仅女性死亡率降低。对按性别,吸烟史和肺癌组织学分层的NLST数据进行的分析表明,通过LDCT筛查,女性的死亡率降低幅度要大于男性,和NELSON的初步研究结果还表明,女性的死亡率降低幅度更大,高于男性。NLST数据的详细分析进一步表明,死亡率降低的异质性可能是由于组织学肿瘤亚型的死亡率性别差异造成的。根据肿瘤组织学,NLST的死亡相对风险为:腺癌为0.75,除鳞癌以外的所有非小细胞肺癌为0.71,鳞癌为1.23,小细胞癌为0.90。在男性和女性之间,由于非鳞状非小细胞肺癌的死亡率相对风险相似,而与小细胞癌和鳞状细胞癌相关的死亡率相对风险在性别之间是异质的。在这方面值得注意的是,与男人相比,LUSI中的女性患腺癌的总体优势更强,小细胞癌的诊断率要低得多。但是,LUSI中的癌症死亡人数太少,无法检查是否可以通过肿瘤组织学差异解释男性和女性相对死亡率危险中的明显异质性,或者是否完全是由于偶然原因。
继NELSON之后,总共有五个较小的欧洲试验报告了LDCT筛查对肺癌死亡率的影响,总共有17,911名试验参与者。在所有研究中,将LDCT筛查与未进行筛查干预的对照组进行了前瞻性比较,并且五个较小的试验中的每一个均使用年度筛查,尽管一项研究还包括另外一个两年一次的筛查组。n=1,186)。像意大利的LUSI显示出肺癌死亡率的比率低于1.0,尽管与LUSI相反,这种死亡率优势在随机分配后仅5–6年才开始出现。通过对研究,性别,年龄,吸烟年限和基线肺功能进行多变量调整,对DANTE和MILD的数据进行综合分析,结果表明,肺癌死亡率总体下降了17%。丹麦DLCST研究报告了关于肺癌死亡率的明确无效结果。因此,尽管较小的欧洲研究都没有显示LDCT筛查对肺癌死亡率具有统计学上的显着影响,但他们的总体发现似乎主要指向中等程度的死亡率降低。
欧洲研究在筛选资格标准的选择上仅相差不大,但在基线和发病率筛查中用于肺癌检测的放射学标准,所执行的筛查总数和筛查间隔方面差异更大。除了由于个体研究规模较小而导致的肿瘤发生率随机变化外,理论上可能导致研究之间研究异质性的其他因素还包括总体风险状况和/或医疗护理的人群差异,或自随机分组以来随访持续时间的差异。此外,随机筛查试验可能会产生偏差,例如,由于筛查和对照组之间在主要癌症危险因素,或在确定和验证肺癌死亡方面的手臂偏见。所有欧洲试验中积累的数据的汇总分析可能为肺癌死亡率研究结果中观察到的异质性提供进一步的线索,包括按性别和/或组织学肿瘤亚型筛查疗效的可能差异。此外,对欧洲试验数据的汇总数据分析可能允许对过度诊断进行更精确,定量的评估,因为所有欧洲试验都将筛查组与未接受任何形式筛查的对照组进行了比较每年通过标准X射线检查。为了有助于对过度诊断的估计,LUSI研究仍在继续对肺癌的前瞻性确定,以便在随机分配后的8年或更长时间内,对所有研究参与者进行更全面的前瞻性病例确定距离最后一个屏幕至少4年。
总之,来自NELSON以及包括LUSI在内的五项较小的欧洲试验的集体证据,现在似乎显然主张支持在欧洲进行系统的肺癌筛查,从而证实了NLST的初步发现。但是,仍然存在一些关键问题,例如优化风险分层的招募策略,进一步优化早期肺癌诊断和结节管理的放射学标准,风险分层和基于放射影像确定个体化筛查间隔以及评估合并症对诊断和治疗的速度以及生存率的影响。此外,还需要更精确的估计来进行潜在的肺癌过度诊断,这是LDCT筛查的主要潜在不良反应。
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