局部晚期转移性非小细胞肺癌

　　重要性非小细胞肺癌仍然是美国癌症死亡的主要原因。直到最近十年，转移性非小细胞肺癌患者的5年总生存率还不到5％。对肺癌生物学的深入了解导致开发了针对生物标志物的新疗法，并改善了晚期或转移性疾病患者的总体生存率。
　　 观察根据转移性非小细胞肺癌的全身治疗选择是否存在特定的生物标志物。因此，所有转移性非小细胞肺癌患者均应接受分子检测，以检测相关突变和蛋白质PD-L1的表达。非小细胞肺癌患者中约有30％存在预测治疗反应的分子改变。与细胞毒性化学疗法相比，针对这些改变的靶向疗法可改善无进展生存期。例如，EGFR中的体细胞激活突变该基因存在于约20％的晚期非小细胞肺癌患者中。酪氨酸激酶抑制剂可改善具有易感EGFR突变的患者的无进展生存期。在ALK蛋白过表达的患者中，克里佐替尼的反应率明显优于培美曲塞和顺铂或卡铂的联合治疗和无进展生存期。酪氨酸激酶抑制剂的后代已经改善了这些药剂。对于没有生物标志物表明对特定靶向治疗敏感的患者，采用免疫检查点抑制剂的单一疗法或联合化疗方案优于单纯化疗方案。生物标志物导向疗法的这些进步导致了总生存期的改善。例如，目前在具有高PD-L1表达的肿瘤患者中，其5年总生存率超过25％，而在具有ALK阳性肿瘤的患者中，其5年总生存率超过40％。
　　 对非小细胞肺癌的生物学和分子亚型的进一步了解已导致针对转移性疾病患者的更多以生物标志物为导向的疗法。这些以生物标记物为导向的治疗方法和新的经验治疗方案已改善了转移性非小细胞肺癌患者的总体生存率。
　　 肺癌是美国癌症相关死亡的主要原因，到2019年，肺癌将导致142670人死亡。在肺癌的常见亚型中，非小细胞肺癌占肺癌的85％癌症病例。通过更好地了解NSCLC的致病基因组变化，开发新药2以及使用生物标记物来确定最可能对免疫检查点封锁疗法产生反应的患者，促进了NSCLC的治疗进展。细胞毒性化学疗法仍然是大多数患者全身治疗的重要组成部分，但对于约50％的晚期NSCLC患者，放弃化学疗法而倾向于分子靶向疗法或免疫疗法的方案是标准的一线疗法。
　　 这篇综述概述了NSCLC的病理学评估，并描述了当前基于证据的局部晚期或转移性NSCLC患者全身治疗的方法。由于NSCLCI或II期的近期进展很少，因此本文将重点放在NSCLCIII和IV期的进展上。
　　 从2013年1月1日至2019年5月1日，在PubMed中搜索描述NSCLC药物治疗临床试验的英语文章。我们优先考虑了随机试验的数据，这些数据影响了NSCLC患者的当前护理标准。包括标准在内的非随机研究也纳入了评估，这些研究导致了标准治疗方法的改变或对NSCLC患者新疗法的监管批准。包括两位作者同意的定义当前临床实践的文章。还审查了主要专业协会的指南。
　　 非小细胞肺癌的临床表现和流行病学
　　 2019年，美国约有228000人将被诊断出患有肺癌，肺癌占癌症相关死亡人数的40％。吸烟是非小细胞肺癌发展的最常见风险因素。但是，诊断为NSCLC的患者中有15％从未吸烟。最近的证据表明，低剂量计算机断层扫描可以降低特定于肺癌的死亡率，每10万人年减少62个事件，美国预防服务工作队推荐55至80岁的患者有30包年的吸烟史，目前吸烟或过去15年内戒烟。
　　 广泛的筛查具有诊断早期癌症的潜力。但是，在初诊时，新诊断的肺癌患者中有一半以上患有转移性疾病。诊断为NSCLC的患者通常表现出呼吸道症状，例如咳嗽或呼吸困难，但也可能表现出与最常见的转移性疾病部位相关的症状：肺，脑，肾上腺，骨骼和肝脏。
　　 非小细胞肺癌的病理学分类与表征
　　 组织学分类
　　 组织学分析对于诊断NSCLC是必要的，并允许对肺肿瘤进行亚型分析和分子分析。两种最常见的组织学亚型是腺癌和鳞状细胞癌。混合组织学肿瘤和大细胞癌是罕见的变异。一些治疗药物的安全性和有效性因肿瘤组织学而异。贝伐单抗是血管内皮生长因子的抗体，在鳞状细胞癌患者中禁用，因为临床试验已证明致命性或致命性咯血的风险较高。
　　 组织学分类也与培美曲塞的使用有关，培美曲塞是腺癌患者常用的一种细胞毒性化学疗法。与吉西他滨和顺铂相比，培美曲塞和顺铂联合治疗鳞状细胞非小细胞肺癌患者的总生存期较差。
　　 分子表征
　　 现在在转移性NSCLC诊断时进行分子检测以指导治疗。分子检测确定了美国食品药品监督管理局批准的基因突变或重排的存在。这些分子改变包括表皮生长因子受体基因突变，间变性淋巴瘤激酶基因重排，ROS原癌基因受体酪氨酸激酶1重排，BRAFV600E突变和神经营养受体酪氨酸激酶基因融合。测试，如杂交捕获基于下一代测序平台，允许肿瘤科医生通过1种测定获得全面的分子测试结果。与单基因分析相比，这些方法可能更具成本效益，并减少了患者的等待时间。
　　 在没有足够的组织进行分子检测的患者中鉴定分子变化的重要性导致了血浆循环肿瘤DNA的研究。这种方法可以分离并检测大多数转移性NSCLC患者血浆中存在的少量肿瘤DNA。在某些平台上，血浆ctDNA检测的检出率大于75％，一致性率大于95％。超过95％的患者的组织中。
　　 当使用ctDNA检测到可预测对特定药物疗法反应的突变时，则无需进行另一次活检。然而，ctDNA检测阴性的患者中有20％的分子发生了改变，从而对肿瘤样品中的药物治疗产生了响应。血浆检测和组织检测的结合可提供最高的灵敏度，以识别对治疗有反应的分子改变。尽管血浆检测已证明在无法获得肿瘤组织的患者中具有独特价值，但护理标准包括对肿瘤组织进行检测，在可行的情况下，应对所有转移性NSCLC患者进行此项检查。
　　 免疫检查点抑制剂的生物标志物
　　 免疫检查点抑制剂是NSCLC患者的标准治疗方法，生物标记物可以识别出对单药免疫检查点抑制剂更有反应的患者。针对程序性细胞死亡1和程序性死亡配体1途径的抗体的临床试验表明，PD-L1肿瘤比例评分可以更容易地识别患者对免疫检查点抑制剂起反应，使所有转移性NSCLC患者必须进行组织检测PD-L1肿瘤比例评分。
　　 在一些研究中，更多的非同义肿瘤突变与PD-1抑制后改善的临床结果相关，并且已经研究了肿瘤突变负担与临床结果之间的关系。适用于接受PD-1和PD-L1抗体的患者。通过下一代大面板测序测试，可以从临床分析中准确估算出肿瘤突变的负担。肿瘤突变负担可以确定尽管PD-L1肿瘤比例评分低但仍对PD-1和PD-L1阻断有持久反应的患者。然而，肿瘤突变负担还不是选择治疗的标准生物标志物。
　　 转移性非小细胞肺癌的治疗概述
　　 转移性NSCLC患者的全身治疗的主要目标是减轻癌症的症状负担并提高生存率，同时提高生活质量。与单药化疗相比，铂类联合化疗方案已显示可提高生存率。20种细胞毒性化疗也可以使表现状态有限的患者受益。
　　 尽管许多细胞毒性化疗方案都具有明显的毒性作用，但许多铂类疗法的毒性作用发生率较低。一些患者仅具有轻度至中度的毒性作用，并且能够继续常规活动，包括在治疗期间进行雇用。在某些患者中，可能需要手术，放疗或同时使用两者来治疗疾病相关症状。正在研究转移性疾病负担较小的患者中手术和放疗在延长无病生存中的作用，这种疾病被描述为寡转移性疾病。
　　 在过去的十年中，研究集中在确定对于肿瘤细胞生存力或免疫逃避至关重要的药物的靶标。一旦确定目标，就针对患者肿瘤的特征进行治疗。
　　 分子靶向疗法
　　 表皮生长因子-突变型非小细胞肺癌
　　 在大约20％的晚期NSCLC患者中发现了EGFR的体细胞激活突变。32最常见的2个突变是EGFRL858R和EGFR外显子19缺失。患有这些EGFR肿瘤突变的患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗，包括吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼，达可替尼和奥西替尼。与基于铂的化学疗法相比，分子靶向疗法的使用导致更长的无进展生存期。最近，3期随机试验显示dacomitinib，一个TKI该目标既EGFR和HER2在EGFR突变型NSCLC患者中，吉非替尼优于吉非替尼初始治疗。
　　 但是，在接受第一代EGFR-TKIs或第二代EGFR-TKIs治疗的患者中，EGFRT790M突变的出现与60％的患者的治疗耐药性相关。处理与第三代EGFR-TKI，osimertinib，已经显示出克服这种抗性突变和肿瘤反应已在患者的由介导的第一或第二代EGFR-TKI的电阻被证明EGFRT790M突变。
　　 根据osimertinib在EGFR突变型NSCLC患者中对第一代或第二代EGFR-TKI耐药后的疗效，对osimertinib进行了一线治疗，以评估突变特异性EGFR-TKI是否可以延长疾病控制和提高生存率。在一项随机试验中，以奥西替尼作为初始疗法治疗的EGFR突变患者的无进展生存期较最初以第一代EGFR-TKIs吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者无进展生存期得到改善vs.10.2个月；有证据表明，奥西替尼的中枢神经系统渗透，对于具有CNS转移的患者和没有CNS转移的患者，对于无进展生存具有相似的益处。在该试验中，42个严重不良事件用osimertinibVS厄洛替尼或吉非替，较不频繁。所有EGFR-TKI最常见的不良事件是皮疹，可能是由于药物对皮肤中未突变的EGFR的作用所致。在接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者中，有78％有皮疹，有38％有中度或重度皮疹。在使用奥西替尼治疗的患者中，58％的患者出现皮疹，10％的患者出现中度或重度皮疹。Osimertinib已被FDA批准用于以下患者的初始治疗EGFR突变NSCLC。目前的研究集中在了解对第三代EGFR-TKIs的耐药机制。
　　 阿尔克-阳性NSCLC
　　 已发现导致ALK蛋白过度表达的基因融合发生在约5％的转移性NSCLC患者中。靶向MET和ALK受体酪氨酸激酶的TKI克唑替尼是在ALK阳性NSCLC患者中首个实现肿瘤反应的药物，证实靶向这种改变具有生物学益处。随后的数据表明，克唑替尼相对于培美曲塞和顺铂或卡铂联合一线治疗的优越性，导致采用ALK-TKI作为初始治疗，并强调了转移性NSCLC诊断时常规分子检测的重要性。
　　 较新的ALK-TKIs具有更强效和特异性的激酶抑制作用，对克唑替尼耐药的患者可能有效。在先前用克唑替尼治疗的患者中，早期试验表明对所有3种第二代ALK-TKI的治疗反应，在对克唑替尼具有多种耐药性的ALK突变患者和未发现耐药突变的患者中观察到放射线照相反应。
　　 对于ALK阳性NSCLC患者的初始治疗，已证明下一代ALK-TKIsBrigatinib和alectinib优于crizotinib。在一项3期随机试验中，ALK阳性肺癌患者被随机分配接受艾来替尼或克唑替尼作为转移性疾病的初始治疗。与依唑替尼治疗相比，艾乐替尼改善了无进展生存期。在中枢神经系统中观察到疾病控制的改善，中枢神经系统是ALK-NSCLC阳性。同样，接受布里加蒂尼治疗的患者相对于crizotinib的疗效有所改善，且进展期疾病发作较少CNS。FDA批准brigatinib和alectinib用作ALK阳性NSCLC患者的初始治疗。表1列出了个别疗法最常见的毒性作用。例如，在使用艾来替尼和布加替尼治疗期间，通常会发现肝功能检查结果升高。布里加蒂尼治疗与4％的患者发生肺炎的风险有关。
　　 尽管使用艾来替尼和布加替尼的疾病控制中位期持续超过2年，但耐药性仍然是一个挑战。2018年，基于一项多队列2期试验，批准了50例第三代ALK抑制剂氯拉替尼用于治疗ALK阳性NSCLC并接受2例先前的ALK-TKI治疗后进行性疾病的患者。随着更有效和更具体的ALK-TKI的引入，克唑替尼治疗后ALK阳性NSCLC患者在耐药性产生后继之以第二代TKI治疗的中位生存期将近5年，突显了ALK常规检测的效果非小细胞肺癌的自然病史和药物治疗的选择。
　　 ROS1-重新排列的NSCLC
　　 在大约1％的NSCLC患者中发现了编码ROS1的基因的染色体重排。ALK和ROS1的激酶结构域具有基本的同源性;因此，一些ALK-TKI已被证明对ROS1重排患者有效。在50例NSCLC和ROS1重排患者中，克唑替尼治疗的缓解率为72％，中位无进展生存期为19个月。并非所有ALK-TKI都已被证明对ROS1患者有效重排。克唑替尼目前是唯一获得FDA批准用于NSCLC的药物。但是，其他药物也显示出肿瘤反应。
　　 布拉夫-突变型非小细胞肺癌
　　 在1％至2％的肺腺癌患者中发现了体细胞激活的BRAFV600E突变。用单药BRAF抑制剂达布拉芬尼或维穆拉芬尼 治疗已经产生了相对短暂的应答。使用研究随后的2期临床试验组合的途径阻断BRAF抑制剂和MEK抑制剂患者的转移性BRAFV600E突变的NSCLC。缓解率为64％，中位无进展生存期为11个月。这些数据支持以分子靶向方法治疗BRAF突变型肺癌患者。
　　 NSCLC中的其他可靶向分子改变
　　 对数百种基因突变进行分子检测的常规方法，以及针对这些改变的药物的开发，已经增加了对小部分NSCLC患者分子畸变的鉴定。一些临床试验旨在使用FDA批准用于其他疾病的药物评估新发现的改变。例如，在MET外显子14跳跃突变的患者中，初步证据表明克唑替尼可降低肿瘤大小，放射线反应率为32％在对69位参与者的相对较小的研究中。没有FDA批准的药物用于治疗MET第14外显子改变后的NSCLC，但正在开发新药，国家综合癌症网络指南推荐使用克唑替尼。
　　 同样，在大约2％的肺癌患者中发现了HER2突变。在这些患者中，靶向HER2的抗体-药物结合物曲妥珠单抗坦丹碱已实现肿瘤缓解，这表明在NSCLC患者中，HER2突变状态可能是比蛋白过表达更好的HER2定向治疗的生物标志物，并且HER2突变是可用于选择肺癌治疗的另一种分子改变。
　　 已经在不到1％的NSCLC肿瘤中发现了NTRK基因改变。拉罗曲替尼是一种NTRK改变的治疗药物，是通过一项临床试验开发的，该试验招募了具有NTRK基因重排的患者，而与癌症类型无关，并且其肿瘤缓解率为75％，其12个月无进展生存期为55％，并导致FDA批准larotrectinib用于NTRK改变的癌症，无论其原发部位如何。在获得FDA批准的病例系列中，包括4名肺癌患者，其余患者患有多种肿瘤类型，包括软组织肉瘤，唾液腺肿瘤等。
　　 在重排RET基因可以促进肿瘤的生长和发生在1％至NSCLC患者2％。多种针对RET的可用TKI已在患有RET重排的肿瘤患者中显示出适度的临床疗效，包括卡波替尼和芬迪替尼。其他更具体的RET抑制剂目前正在开发中。
　　 非小细胞肺癌的免疫治疗
　　 破坏PD-1和PD-L1途径的治疗方法的最新进展从根本上改变了转移性NSCLC患者的治疗方式。这些治疗被认为刺激细胞介导的免疫，以识别和破坏癌细胞，并通过调节T细胞功能和靶向免疫抵抗的相关机制发挥作用。一种这样的抑制性配体是PD-L1，它经常在NSCLC中表达。
　　 单剂PD-1和PD-L1抑制剂
　　 在PD-1和PD-L1疗法被批准用于铂类化学疗法的初始治疗后，研究人员评估了一线治疗中PD-1和PD-L1的疗法。作为初始治疗已经从pembrolizumab的试验出现了单药疗法的最佳支持PD-1和PD-L1，抗PD-1抗体。在一项3期随机试验中，PD-L1得分为50％或更高且没有EGFR突变或ALK基因重排的患者被随机分配接受pembrolizumab或铂类化疗。与接受化疗的患者相比，接受pembrolizumab治疗的患者的影像学反应率有所改善，无进展生存期得到了改善，并提高了总体生存率。派姆单抗治疗与严重不良事件发生率较低相关。
　　 在另一项试验中，将1274例转移性NSCLC和PD-L1肿瘤比例评分为1％或更高的患者随机分配接受派姆单抗或铂类化疗。尽管总体生存期有所改善，但在PD-L1肿瘤比例评分为50％或更高的患者中，获益最大。在PD-L1肿瘤比例评分为1％至49％的患者的事后亚组分析中，与铂类双重化疗相比，总生存期无差异。72在PD-L1肿瘤比例评分为50％或更高的患者中，派莫单抗作为初始治疗优于化疗。然而，在PD-L1肿瘤比例评分较低的患者中，单药派姆单抗的治疗作用仍不确定。有了这些数据，FDA扩大了派姆单抗的批准范围，使其包括一线治疗转移性NSCLC患者，其肿瘤的PD-L1表达为肿瘤细胞的1％或更高或50％或更高。这些FDA批准已导致在转移性NSCLC诊断时常规检测PD-L1。与pembrolizumab观察到的试验结果相反，pembrolizumab单药治疗可能在任何免疫检查点抑制剂治疗期间或之后发生的与免疫相关的不良事件包括肺炎，结肠炎和甲状腺炎。这些通常在治疗的最初几周至几个月内发展，但可以在任何时间甚至在治疗完成后发展。大约25％至30％的患者发生了任何等级的免疫相关不良事件，并且3-5级毒性反应的发生率很低。免疫相关的不良事件的治疗包括治疗和皮质类固醇的施用中断后，这通常导致在症状迅速改善。77对于患有类固醇难治性免疫相关不良事件的患者，可以考虑使用其他免疫抑制剂。
　　 目前，针对免疫相关不良事件的管理建议基于共识指南，而非基于评估不同管理方法的前瞻性临床试验。使用免疫抑制药物治疗免疫相关不良事件似乎并未减弱这些药物的疗效，即使由于以下原因永久中断了PD-1和PD-L1的治疗，对治疗的反应仍可继续：毒性作用。
　　 联合化疗与PD-1和PD-L1的抑制
　　 对于PD-L1肿瘤比例评分低于50％的患者，发现化学疗法与免疫检查点抑制剂的联合治疗是最有效的治疗方法。一些证据表明化学疗法的抗肿瘤作用是通过细胞毒性作用和免疫学作用来介导的，包括降低调节性T细胞作用和增强肿瘤抗原的交叉呈递。80种化学疗法已显示可诱导PD-L1肿瘤比例评分的变化，为联合化疗以及抑制PD-1和PD-L1提供了额外的支持。除了潜在的协同作用外，一线和二线治疗相结合可能是有益的，因为许多NSCLC患者由于癌症的快速发展而功能下降而仅接受一线治疗。
　　 首先在一项小型的2期随机试验中观察到了化学疗法和免疫检查点抑制剂联合使用的益处，该试验评估了卡铂，培美曲塞和派姆单抗在转移性非鳞状NSCLC患者中的组合肺癌。这些发现在一项3期随机试验中得到了证实，该试验在非鳞状非小细胞肺癌患者中将派姆单抗联合化疗与单纯化疗进行了比较。与单独使用化疗相比，化学疗法和派姆单抗的组合显示出更高的射线照相反应率，无进展生存期和总生存率。无论PD-L1肿瘤比例得分如何，均会产生益处。在一项单独的鳞状NSCLC患者的单独的3期临床试验中，在接受卡铂，派姆单抗和紫杉醇或结合白蛋白的紫杉醇联合化疗的患者中，与单独化疗相比，具有相似的获益相对于11.3个月。
　　 Atezolizumab是一种抗PD-L1抗体，也已显示出与化疗结合作为一线治疗的益处。将接受四联疗法治疗的晚期非鳞状NSCLC患者与接受相同方案但未接受阿妥珠单抗的患者进行比较。与接受三联疗法的患者相比，接受四联疗法的患者的中位无进展生存期得到了改善以及整体生存率的提高。无进展生存的益处与肿瘤PD-L1比例评分无关。
　　 这些大型随机研究的结果已将免疫疗法纳入所有患者的一线治疗方案中，但那些对药物疗法有分子改变的患者除外。对于没有这些分子改变的患者，PD-L1测试可确定可用的治疗选择。PD-L1肿瘤比例评分低于50％的患者通常接受联合化疗和PD-L1阻断治疗。在PD-L1肿瘤比例评分为50％或更高的患者中，标准治疗通常包括单药派姆单抗或化学疗法与PD-1和PD-L1抑制剂联合给药。临床决策通常基于个体化的考虑，例如症状负担或治疗毒性。
　　 非转移环境中的治疗进展
　　 在该疾病局限于肺和局部淋巴结的III期NSCLC中，采用多模式疗法可能可以治愈，但治愈率很低。有兴趣加入免疫检查点抑制剂以提高III期NSCLC患者的治愈率。目前有多项试验正在探索手术切除后辅助免疫治疗的作用，以及可能在手术切除前作为新辅助治疗的作用。
　　 在无转移性疾病的患者中，检查点抑制剂的作用最适合已完成可治愈的同时放化疗的Ⅲ期非小细胞肺癌的患者。一项3期随机试验比较了放化疗后1年接受安慰剂或杜鲁玛单抗的患者的结局。在该试验中，肿瘤缓解率，无进展生存期和总生存期均有改善。与安慰剂相比，接受杜鲁玛单抗的患者的总生存期有所改善。在所有预先指定的亚组中，观察到采用杜鲁玛单抗巩固治疗的患者预后均有改善，但事后探索性分析表明，PD-L1阴性癌症患者的获益可能尚不清楚。因此，在未来的临床试验中，必须明确探讨杜鲁玛单抗作为PD-L1阴性肿瘤患者巩固治疗的实用性。关于化学放疗后杜鲁玛单抗的毒性，接受杜鲁玛单抗的患者与未接受杜鲁玛单抗的患者相比，发生严重或威胁生命的不良事件的风险更高，其中治疗的肺炎发生率更高使用杜鲁玛单抗。
　　 近年来，NSCLC患者的治疗已有很大改善。针对EGFR和ALK改变的患者的新型TKI已取代了较早的靶向疗法。治疗目标已发展为防止对靶向治疗产生抗药性。自2015年引入PD-1和PD-L1抑制剂以来，几乎所有对分子无任何改变且对当前疗法敏感的患者现在都在一线治疗中接受其中一种药物的治疗。这些进步是可观的，但是对于大多数患者而言，长期的持久反应仍然不常见。这些对治疗转移性疾病的见解为早期疾病患者的新治疗策略试验设计提供了信息。NSCLC研究的目的是了解和解决晚期疾病患者的耐药和难治性疾病的机制，并最终提高治愈率。
　　 对非小细胞肺癌的生物学和分子亚型的进一步了解导致针对转移性疾病患者的更多生物标志物导向疗法。这些以生物标志物为导向的疗法和更新的经验治疗方案改善了转移性非小细胞肺癌患者的总体生存率。