激活性突变的晚期非小细胞肺癌

　　肺癌占全世界癌症与死亡率比任何其他类型的癌症的多个新发病例。非小细胞肺癌是最普遍的肺癌类型，占新诊断肺癌的85％，大多数患者被诊断为晚期疾病。其结果是，大多数肺癌死亡率的原因是NSCLC。对于NSCLC，肿瘤增殖的驱动因素之一是EGFR基因的突变，它直接影响肿瘤对治疗的反应。亚太晚期NSCLC患者具有特别高的速率EGFR相对于高加索人患者敏化的突变。在日本患者中，NSCLC患者的这些突变估计为30.2％。最常见的EGFR激活突变是外显子19或外显子21L858R取代突变的缺失，约占EGFR突变的85％。在具有NSCLC和EGFR激活突变的患者中，与传统的铂类化疗方案相比，已证明EGFRTKI具有良好的耐受性，并产生更好的无进展生存期。尽管有这些积极的治疗效果，大多数患者出现病情恶化，经常当EGFR发生TKI耐药突变，导致失控的增殖，侵袭和转移。T790M突变是诊断时较不常见的EGFR突变，在使用第一代或第二代EGFRTKI治疗的患者中约有50-60％获得了T790M突变。因此，需要新的疗法来延缓抗药性的时间并延长PFS。
　　 达可替尼是第二代不可逆的EGFRTKI，作用于ErbB家族的所有三个成员，它们经常在多种形式的癌症中过度表达，而奥西替尼是第三代不可逆EGFR抑制EGFRTKI敏化和EGFRT790M耐药性突变的TKI。在ARCHER1050试验中，一项最近的III期随机对照试验中，将达科替尼和吉非替尼用于晚期EGFR突变阳性的一线治疗。达科替尼在整体试验和日本研究亚组中均通过独立的放射学中央评价证实了PFS的统计学显着改善0.59；为整体和日本子集试验中位PFS是所述dacomitinib组14.7和18.2个月，9.2和吉非替尼组。同样，将奥西替尼与吉非替尼或厄洛替尼进行了比较。整体FLAURA试验中的TKIs和吉非替尼仅在日本子集中，并且通过研究者评估显示PFS明显更长中，用18.9一个中位PFS和19.1个月奥希替尼和10.2和13.8个月的吉非替尼或埃罗替尼组，分别。这些结果公布后，达科替尼和奥西替尼已作为一线疗法纳入治疗指南，包括日本《肺癌指南》。奥希替尼也被指示用于治疗患有转移性T790M阳性NSCLC谁期间或之后有疾病进展的治疗EGFR基于所述AURA程序。由于在各种EGFRTKI之间进行直接比较的复杂性，根据日本《肺癌指南》，对于在日本亚人群中用于晚期EGFR+NSCLC的一线治疗的可用EGFRTKI的定位，尚无确切信息。此外，FLAURA试验报告，在比较亚洲和日本亚组时，PFS的中位数改善略有差异。
　　 为了比较可用的EGFRTKIs在日本患者中治疗EGFR+NSCLC的功效，使用了贝叶斯网络荟萃分析PFS的试验内HR估算。该NMA建立在先前的工作之上，但关注的是日本亚人群中的PFS结果。该NMA将在相对同质的临床人群中提供一线疗法之间的比较。类似于以前的工作，本研究只包括临床试验，其中：患者的EGFR+状态是在随机分组之前通过分子确定的；并且不包括来自EGFR突变状态混合或未知的人群的数据。
　　 这项研究提供了在日本EGFR+NSCLC患者中RCT的SLR和贝叶斯NMA的结果，用于比较一线治疗EGFR的相对作用PFS上的TKI包括：阿法替尼，dacomitinib，erlotinib，gefitinib，奥希替尼以及厄洛替尼和贝伐单抗的组合。总体而言，相对于所有对照品，达科米替尼一直具有改善PFS的一致趋势。特别是，将达克替尼与吉非替尼/厄洛替尼或铂类化学疗法进行比较时，PFS明显增加。此外，与PFS相比，达科米替尼始终具有最有效的治疗可能性。但是，许多用于相对效果比较的CrI值很宽，并且经常跨越零值。这可能是由于试验次数少，试验次数少和网络连接性差的结果。样本量小是部分原因，因为在某些情况下，日本患者仅被包括在整个试验中。结果，可能缺乏足够的能力来发现尚未在试验中直接比较的比较器之间的差异。
　　 该NMA的结果建立在先前NMA的基础上，后者专注于EGFR+NSCLC患者的全球人群。先前的NMA发现，与埃罗替尼和吉非替尼相比，达科替尼的PFS显着改善，并且PFS有改善的趋势与阿法替尼相比。因此，该NMA的结果集中于日本种族患者，与专家先前的NMA提供了相似的结果。但是，在NMA总人口中，相比于我们的结果，与奥西替尼相比，达科米替尼未显示出改善PFS的趋势。这一特殊发现突出了达科米替尼和奥西替尼之间的差异，尽管差异无统计学意义，但确实提供了种族改变治疗效果的潜在证据。此外，我们的结果与专家报道的亚洲亚组分析基本一致。与专家的亚洲分组相似。与总体人群结果相比，日本人群结果显示，与奥西替尼相比，用达科替尼治疗后PFS有改善的趋势。结果的这一潜在差异表明，在亚洲，特别是在日本，EGFR+NSCLC患者中，与奥西替尼相比，奥马替尼的疗效有所提高。
　　 EGFR+NSCLC患者的特征包括但不限于种族，性别，吸烟状况和诊断时脑转移的存在是独立的预后因素。这篇综述增加了重要的证据，这些证据专门针对与非亚裔患者相比可能具有不同NSCLC生物学基础的日本裔患者。但是，由于出版物中提供的亚组信息有限，我们无法在日本人口中进行任何其他亚组分析。在ARCHER1050和FLAURA试验，注意到在日本人群中观察到患者特征的轻微失衡。具体而言，有在ARCHER1050和FLAURA试验中观察到的男性百分比的不平衡，与吉非替尼臂男性的比例更高相对于其它吉非替尼臂试验。因此，在日本人口中，性别可能是潜在的影响修饰因素，值得进一步研究。
　　 在解释这些结果时，应注意一些限制。首先，我们方法学方法的基本假设是所包括的试验和结果足够相似，可以汇总数据。具体而言，FLAURA和LUX龙3个试验分层其随机化通过亚与非亚洲人种但没有具体由日本种族，其结果，在日本种族可以是偏压对治疗效果的潜在来源。此NMA需要注意的另一个局限性是，为了分析一个完全连接的网络，厄洛替尼和吉非替尼被作为一个治疗节点而崩溃。尽管有证据支持在这些TKI中具有等效功效的假设，这是应该解释这些结果时，可以考虑到的限制。此外，该NMA的发现仅限于对具有最常见EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者进行一线治疗的EGFRTKI的间接比较。该NMA包含的7个RCT中有5个仅包括具有这些突变的患者，而2个RCT的患者中有罕见突变的比例不到10％。在罕见的EGFR患者中日本肺癌学会指南建议将外显子18-21突变作为E709X，G719X，S768I，P848L，L861Q突变患者的一线治疗；吉非替尼，厄洛替尼或阿法替尼对于外显子20插入的患者，EGFRTKIs不被认为是一线治疗。此外，整个NMA均使用LUX-Lung3试验的通用突变估计值，以确保所有纳入试验的一致性，如果使用不同的突变估计值，则NMA的结果可能会有所不同。此外，纳入标准在本次审查没有考虑脑/CNS转移的存在，并有三个试验，其中包括患者的脑/CNS转移和四个未。在另一方面，其它的随机对照试验检查一线疗法患者的EGFR+NSCLC不包括在该分析中，由于不符合提出的患者。最后，基于铂的化疗方案被分解为一个结点，但重要的是要认识到顺铂方案已显示出比卡铂方案更高的临床疗效。在解释结果时应牢记这些限制。
　　 这项工作也具有重要的优势。首先，据我们所知，这是在日本的EGFR+NSCLC患者中进行的第一项NMA检查，用于检查一线TKI的治疗效果。SLR的整体证据质量很高，因为仅当RCT使用意向性治疗分析时才包括在内，报告了详细的结局，并且在随机分组之前根据EGFR+或突变状态对患者进行了前瞻性选择或分层。另外，大多数试验使用的是IRC确定的PFS。在比较患者特征和所纳入试验的结果时，SLR代表相对均一的试验人群。该NMA的结果提供了所有可用EGFR之间的间接比较日本患者中的TKIs，可能有助于进一步完善针对不同的一线EGFRTKIs测序的建议，以进一步制定针对日本EGFR+NSCLC患者的治疗指南。
　　 尽管CrI较宽，但Dacomitinib表现出PFS改善的趋势，并且相对于所有比较者而言一直是最有效的。因此，对于诊断为EGFR+NSCLC的日本患者，达科替尼可被视为一线治疗选择。需要来自RCT的更多确切数据以及不同一线治疗EGFRTKI的直接比较来确认该NMA的结果。未来的研究还应考虑检查安全性/毒性，生活质量，治疗抵抗性，后续治疗和其他合并症，以改善晚期或转移性EGFR+NSCLC的患者预后。
　　 相对于所有日本一族和EGFR+NSCLC患者一线使用的EGFRTKI比较剂，达科替尼显示出PFS改善的趋势。这些间接比较是基于较少样本量的相对较少的试验，因此，重要的是监测日本人群中一线EGFRTKI的比较疗效。需要直接比较以确认不同一线EGFRTKI的最佳测序，并确保改善患者预后。