非小细胞肺癌中检查点抑制剂

　　肺癌是全球男性癌症死亡的主要原因，也是女性癌症死亡的第二个原因。非小细胞肺癌占诊断出的所有肺癌的80–85％，按组织学分为鳞状和非鳞状。在主要表现为晚期的晚期疾病中，治疗标准是铂类化学疗法进行靶向治疗。在癌细胞高表达的患者中，使用派姆单抗前线治疗已成为治疗的标准。直到最近，对患者具有良好的性能状态多西紫杉醇化疗是推荐的方法，但它与显著毒性的低成本响应率和短无进展生存期相关。考虑到免疫系统反应的天然适应性及其发展持久免疫记忆的能力，可以想象这些药物具有改善长期生存的潜力。但是，仍有一些患者在免疫治疗中无反应或进展。因此，需要改善患者选择，确定非小细胞肺癌治疗的终生过程中的最佳时间，以及在不同的非小细胞肺癌临床环境中建立最有效的同时或顺序联合疗法。为了寻找解决这些挑战的线索，本综述着眼于长期非小细胞肺癌幸存者的特征和临床特征以及对免疫检查点抑制剂的潜在生物标志物。
　　 随着人们越来越关注非小细胞肺癌生存，对这些信息的理解对于治疗决策和患者咨询变得至关重要。上述研究结果允许调查人口统计学，病理，外科和临床因素与免疫检查点抑制剂治疗的长期生存之间的潜在关联。但是，仅有的一项具有5年随访数据的研究表明，这16名长期幸存者具有不同的基线特征，包括组织学、肿瘤表达，一到四个先前的全身疗法、突变，其中包括一个从未吸烟的人，三个曾经吸烟的人和11个现在吸烟的人。
　　 治疗24个月后，患者接受的特点是非常相似的全球人口相对于性别、种族、体能状态、吸烟习惯和组织学。但是，观察到程序性细胞死亡配体表达的差异。在某项试验中，无论程序性细胞死亡配体表达水平如何，都观察到获益，并且在包括所有年龄段，从不吸烟者和基线脑转移患者的亚组中，生存结局得到改善赞成多西他赛。迄今为止，很难确定任何明确的生物标志物或临床特征来预测免疫疗法后的长期存活。如上所述，研究的长期幸存者在组织学，程序性细胞死亡配体肿瘤表达、先前的全身治疗、突变和吸烟史方面具有多种特征。随着时间的流逝，免疫治疗后能够长期存活的患者数量在增加，有可能进行病例对照研究，将长期存活者的特征与短期存活者的特征进行比较，以确定潜在的生存预测因素。
　　 出国看病服务机构的这些发现表明，程序性细胞死亡配体检测可以被视为鉴定哪些患者最可能对治疗产生反应的有价值的工具。但是，在实践中实施此测试并非没有困难。程序性细胞死亡配体的表达不是一个二元变量，并且根据表达水平，检测方法之间的差异以及肿瘤部位内部和部位之间的异质程序性细胞死亡配体表达，有不同的阳性定义。例如，一项研究表明，在肺活检标本中使用测定法测量的程序性细胞死亡配体表达低于在切除的手术组织中的表达。其他研究表明，成对的原发性肺癌的肿瘤微环境与脑转移瘤之间存在显着差异以及使用不同的检测方法时程序性细胞死亡配体表达之间的结果。可用免疫检查点抑制剂已开发了使用自己伴随诊断试验，但这些在用于限定阳性阈值不同，以及特性评估。
　　 除了程序性细胞死亡配体的状态外，免疫检查点抑制剂的临床疗效还可能受到肿瘤基因组图谱的影响。众所周知，香烟烟雾中存在的致癌物会增加体细胞突变的发生和新抗原的产生，这可能是肿瘤浸润淋巴细胞的理想靶标。免疫细胞反应的功效取决于肿瘤内遗传异质性的程度，并且似乎对克隆新抗原而不是亚克隆新抗原更有效。因此，与携带高亚克隆新抗原的患者相比，携带高克隆新抗原肿瘤的非小细胞肺癌患者在接受抗程序性细胞死亡药物治疗时表现出良好的反应。
　　 由于癌症与免疫相互作用的多因素性质，可能需要结合生物标志物测定。来自欧洲8个肿瘤学学术中心的研究人员已经开发出了一种肺免疫预后指数，以鉴定免疫检查点抑制剂的预后较差的患者。肺免疫预后指数由基线中性粒细胞/白细胞减去中性粒细胞比率大于 3和基线乳酸脱氢酶水平高于正常上限定义，并且与接受免疫治疗的患者的生存率和短无进展生存期较差相关，但在那些接受化疗的人。识别不太可能从免疫治疗中受益的患者可能有助于将资源用于最有可能应答的患者。
　　 由于最近不同免疫检查点抑制剂的批准，非小细胞肺癌治疗的面貌已完全改变。尽管确定程序性细胞死亡配体表达有很多局限性，但在不同的临床试验中，高程序性细胞死亡配体始终与更高的缓解率和更长的短无进展生存期相关联，因此应将其视为免疫检查点抑制剂治疗获益的预测指标。免疫检查点抑制剂治疗对部分长期幸存者有效，但目前的预测因素并不可靠。因此，需要鉴定和开发用于免疫检查点抑制剂长期获益的可靠的预测性生物标志物。正在进行的涉及检查点封锁的临床试验的广泛清单概述了许多未满足的需求，并提出了有关这些药物在肺癌患者治疗中的最佳使用的疑问。