肺癌和黑色素瘤的免疫检查点抑制剂

　　免疫检查点抑制已导致黑色素瘤和肺癌治疗的关键性转变。此外，它支持使用免疫疗法作为癌症治疗的一种方式和支柱。跨学科团队在促进患者对他们的治疗方式，症状管理和癌症治疗过程中的指导的理解中起着不可或缺的作用。随着对各种肿瘤类型的更多研究不断深入，以了解免疫调节剂如何影响肿瘤负担，疾病控制和生活质量，希望更多的患者能够获得这些疗法。
　　 专注于免疫检查点的单克隆抗体促使肿瘤治疗范例发生了变化，并已成为癌症治疗方法的重要启示。在免疫检查点抑制剂中，程序性死亡1程序性死亡配体1和细胞毒性T淋巴细胞抗原4抑制剂显示出可喜的治疗效果。一些ICI已被美国食品和药物管理局批准用于治疗多种癌症。临床试验为新型ICI治疗药物铺平了道路，并扩大了目前批准的疗法的使用。
　　 ICI消除了T细胞活化的抑制性信号传导，从而增强了T细胞增强针对肿瘤细胞的免疫介导反应的能力。具有调节特性的T细胞可维持免疫反应，从而避免自身免疫。伊匹木单抗会影响CTLA-4，是首个经FDA批准的用于治疗晚期黑色素瘤患者的ICI。CTLA-4排除了T细胞抑制和刺激活化和效应T细胞的生长。ipilimumab的批准激发了其他ICI的研究，例如PD-1和PDL-1。
　　 PD-1作为检查点的作用是减少T细胞活化，通常是在T细胞活性的后期，以防止中枢和周围阻力以及T细胞自身反应。与PDL-1/PDL-2配体相遇的PD-1受体通常具有抑制作用，并通过关闭活性T细胞来削弱T细胞活化。Pembrolizumab和nivolumab是PD-1抑制剂ICI，atezolizumab和darvulumab是PDL-1抑制剂。这些抑制剂与T细胞表面或肿瘤表面结合并阻止肿瘤细胞受体关闭活化的T细胞，从而使抗肿瘤活性得以持续。这些FDA批准的疗法在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中显示出令人鼓舞的结果。
　　 不论性别或种族，肺癌都是导致癌症死亡的主要原因。据估计，2019年美国将有228,000人被诊断出患有肺癌，肺癌在所有新诊断出的癌症中占13％，在所有癌症死亡中占24％。估计有19％的被诊断患有肺癌的人的生存期为5年或更长时间；但是，如果及早发现，存活率会增加。通常在疾病的晚期诊断出患者。尽管标准疗法已在肺癌的治疗中发挥作用，但靶向疗法已获得了临床益处。作为针对性疗法的这些发现的结果，研究已经扩展到包括免疫肿瘤学，特别是ICI，以期在治疗肺癌中获得持久的反应。
　　 组织学和分子谱分析是用于描述被诊断出的肺癌类型的两种不同策略。组织学定义为在细胞水平上检查时的细胞解剖结构，而分子谱分析则描述为在组织上表达的基因组变化。
　　 肺癌在组织学上分为几种类型，包括NSCLC，小细胞肺癌，肺类癌和间皮瘤。NSCLC占肺癌诊断的80％至85％，SCLC占发病率的15％至20％，总计约占所有支气管癌的95％。肺类癌和间皮瘤占肺癌诊断的<5％。对于该评价的目的，我们将集中于非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
　　 NSCLC的三种最常见组织学包括腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌。在美国，男性和女性中，腺癌约占NSCLC诊断的40％。腺癌始于分泌诸如黏液等培养基的细胞。肺腺癌以其临床，放射学，病理学和分子异质性而闻名。腺癌起源于远端气道。
　　 SCC占肺癌诊断的30％，起源于近端气道。这些癌症始于鳞状细胞的早期版本，并覆盖肺部气道内部。SCC通常与吸烟或吸烟史有关，通常在肺的中央部分，即主要气道附近发现。
　　 NSCLC的分期是通过确定原发肿瘤的大小和位置，受影响的淋巴结的存在和远处转移来确定的。根据美国癌症联合委员会分期建立的TNM分期，NSCLC从0分级为IVb。
　　 与其他癌细胞相比，SCLC是神经内分泌癌的一种形式，具有小的扁平细胞。SCLC最常被诊断为有吸烟史的患者。SCLC被划分为有限的疾病，其中疾病仍局限在胸部的一侧，或广泛的疾病，癌症已转移至远离原发部位的身体远处。
　　 分期是为肺癌患者制定治疗计划的重要工具。细胞毒性和放射疗法在肺癌的治疗中发挥了作用。此外，靶向治疗的发展通过鉴定驱动基因突变而进一步获得了显着收益。可靶向的突变可以产生快速反应；但是，由于对途径抑制的耐药性可能导致重新激活和进展，因此它们的有效期通常很有限。由于ICI可以产生肿瘤识别和抑制作用，从而导致长期的持久反应，因此继续探索ICI作为一种治疗方式。
　　 突变负担
　　 PDL-1是已知的生物标志物，可以在某些肿瘤细胞上表达。PDL-1的状态是通过免疫组织化学测定法检测新鲜或档案组织而得出的。PDL-1表达的预后影响已显示出基于所使用的测定法和平台的某些可变性。在没有非驾驶员突变型肺癌的情况下，PDL-1可提供指导。但是，PDL-1不是生物标志物指导的唯一来源。
　　 肿瘤突变负担被描述为每个DNA兆碱基的突变数。根据对TMB高的实体瘤成功免疫免疫检查点抑制的观察结果，最初将TMB用作ICI的生物标记物。
　　 晚期肺癌的治疗方法
　　 一旦患者的癌症在NSCLC和SCLC之间有所区分，就可以进行如前所述的进一步评估，包括分期，分子谱分析和患者的整体表现状态。那些被诊断为I至III期肺癌的患者通常采用一种或多种常规方式进行治疗，例如手术，放疗和化疗。
　　 对于那些被认为无法切除，明确治疗后复发或患者远处转移的患者，必须选择全身治疗。治疗的目的是优化生存率并维持生活质量。初始治疗可以通过关键因素进行指导，例如组织学，分子概况以及确定驱动程序突变，TMB的存在。驱动程序突变表明存在可能与靶向治疗相匹配的分子改变，以控制调节癌细胞增殖的癌症途径。
　　 通常会为pembrolizumab单药治疗在至少50％的肿瘤细胞上经历PDL-1表达的患者。在KEYNOTE-024中，对305名未接受过治疗的未经治疗的晚期NSCLC患者进行了III期试验，这些患者的肿瘤细胞上PDL-1表达≥50％，并且没有驱动基因突变。4例患者被随机分为铂类药物和派姆单抗治疗。4患者在铂类药物治疗中，随着疾病的进展，有能力转用派姆单抗。派姆单抗组的中位无进展生存期为10.3个月，而化疗组为6.0个月。结果，pembrolizumab加速获得FDA批准，并已成为高PDL-1表达患者的一线治疗。
　　 非小细胞肺癌
　　 PDL-1状态<50％的肺腺癌患者建议接受双线铂类药物联合派姆单抗治疗。KEYNOTE-021试验将123例患者随机接受有或没有派姆单抗的化疗。通过加入pembrolizumab与化疗单独队列相比提高的客观应答率。这项研究支持了FDA批准将卡铂，培美曲塞和pembrolizumab用于未经治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌的联合治疗。
　　 Atezolizumab是一种PDL-1抑制剂，可刺激免疫介导的癌细胞识别。此外，阿泰珠单抗已被批准作为非鳞状非小细胞肺癌的二线治疗药物。根据OAK的3期研究，与多西紫杉醇相比，阿泰珠单抗的总体生存率。非鳞状NSCLC的月数；鳞状NSCLC的中位OS；晚期非鳞状癌的治疗NSCLC仍然是一个持续的研究领域。
　　 在SCC组织学中，当没有可靶向的突变时，唯一的治疗选择是化学疗法。治疗的唯一选择是化学疗法。但是，在该队列的化疗中加入派姆单抗治疗后，OS延长，中位无进展生存期为1.6个月。此外，没有任何一种单药疗法比多西他赛具有更好的生存率。在先前进行过治疗的患者中，在1期和2期试验中，nivolumab的缓解率分别为15％和17％，中位OS为8.2到9.2个月，生存率分别为1年和41％和41％。与先进的鳞状细胞非小细胞肺癌。一些研究人员报告了一项随机，开放标签的国际3期研究的结果，该研究比较了尼沃单抗单药治疗与多西他赛单药治疗在晚期鳞状细胞非小细胞肺癌患者中的进展，该患者在先前的一种含铂化疗方案期间或之后进展。
　　 PACIFIC试验的其他数据研究了铂类化放疗治疗的III期不可切除疾病的患者，比较了安慰剂和达鲁单抗，这对生存率有明显影响。与安慰剂相比，durvalumab表现出对存活率的显着影响。在研究结果显示24个月OS率为66.3％之后，Durvalumab被FDA批准为每2周输注一次。无进展生存期为17.2个月，而安慰剂组为5.6个月。
　　 小细胞肺癌
　　 SCLC是一种侵袭性恶性肿瘤，尽管起初对化学疗法和放射疗法敏感，但不可避免地会复发，导致生存期较差。越来越多的证据表明，针对SCLC细胞的免疫反应使免疫疗法成为可行的治疗方法。一些ICI已被批准用于治疗转移性或广泛期SCLC患者。针对该患者群体的其他研究仍在继续，以解决未满足的治疗需求。
　　 IMpower133的3期研究对202例广泛分期SCLC患者进行了一项随机双盲研究。18名患者被随机分配接受卡铂和依托泊苷的四个21天周期治疗，同时加入阿特珠单抗或安慰剂。然后将患者转入维持阶段，在此阶段他们继续使用atezolizumab或安慰剂。Atezolizumab组中位OS升高2.0个月。此外，atezolizumab队列的中位无进展生存期为5.2个月，而安慰剂组为4.3个月。IMpower133研究是匹维多醇，可用于验证免疫治疗作为SCLC一线治疗的一种治疗方法的实用性。
　　 在KEYNOTE028广泛分阶段的SCLC中检查了Pembrolizumab。Pembrolizumab的客观反应率为19％，在先前治疗过的PD-L1阳性中，反应持续时间的中位数为19.4个月，一年生存率为37.7％。染色广泛分期的SCLC患者。绝大多数的患者以前接受过两种或两种以上的治疗。
　　 其他数据支持ICI作为肺SCC的二线治疗。在CheckMate017中，将272名肺部晚期SCC患者随机分为两组，分别在接受铂类双重疗法治疗后接受nivolumab或多西他赛治疗。nivolumab队列显示OS改善了3.2个月，中位OS为9.2v6.0个月。几乎所有患者均证实PD-L1肿瘤表达至少为1％，但这似乎并不影响生存结果。
　　 黑色素瘤
　　 据估计，2019年美国新诊断的黑色素瘤病例为96,480例。这是男性中诊断出的第五大癌症，女性中排名第六。尽管黑色素瘤占所有新癌症病例的5.5％，但它在所有皮肤癌中的死亡率最高，每年为7,230。据估计，每小时有一个人死于黑色素瘤。21黑色素瘤的发病率呈上升趋势，但这种上升主要由早期肿瘤组成，由于患者和医疗服务提供者的了解和参与度提高，因此较早诊断。
　　 原发性黑素瘤肿瘤可在体内黑素细胞所处的任何区域发展。人体中黑色素细胞最密集的区域是皮肤。皮肤黑素瘤有四种主要类型，按以下组织学分为：浅表性扩散，结节性，恶性紫癜和手性轻度。
　　 浅表性黑色素瘤约占所有皮肤黑色素瘤的70％。这些病变通常是扁平的，不规则形状的，从褐色到黑色，红色或肤色不同的色素，并且随着时间的流逝可能演变成凸起的糜烂性病变。结节性黑色素瘤占肿瘤的15％至30％。这些可能是蓝色到黑色或褪色的。它们倾向于是更牢固的，凸起的肿瘤，在皮肤表面的上方和下方具有较快的垂直生长模式。Lentigomaligna黑色素瘤占皮肤黑色素瘤的4％至10％，通常半径约3cm，颜色平坦且棕褐色。这些肿瘤通常开始于小的雀斑状病变，并随时间而扩展。它们最常见于长期暴露于阳光下的区域。
　　 在皮肤较浅和较深的人中，肝轻症的发病率各不相同。白人的发病率在2％至8％之间。据报道，诊断为黑色素瘤的皮肤较黑的人中，该病的发病率为35％至60％。诊断的主要位置是在较浅的色素区域，例如手掌或脚掌。指甲下方表现为非愈合性创伤或条痕，通常会最终溃烂并分裂或侵蚀指甲。
　　 黑色素瘤还有其他两种变体，它们是非皮肤的，占原发性黑色素瘤的1％。这些变体可能来自粘膜组织和眼睛。
　　 根据2019年本地化黑色素瘤的SEER数据，第0，I和II期黑色素瘤的5年相对存活率分别为98.4％，III期为63.6％，IV期为22.5％。通过适当的外科手术干预，早期黑色素瘤的长期预后较好。但是，已经扩散到淋巴结的III期疾病和IV期疾病的5年生存率显着降低。正是这些数据促使人们继续关注发展用于晚期黑素瘤的更有效治疗策略。
　　 黑色素瘤生物标志物检测
　　 黑色素瘤肿瘤是免疫原性最高的癌症之一。它们基于产生肿瘤的主要组织携带不同程度的突变活性。皮肤黑素瘤的体细胞突变携带BRAF突变的发生率约为50％至60％，NRAS发生率为15％至20％，MEK1为6％，CTNNB1为2％至3％。粘膜或日光损伤区域可能与KIT突变和眼黑素瘤GNAQ或GNA11突变的发生率更高相关。
　　 已经创建了小分子酪氨酸激酶抑制剂来阻断V600E，K突变的黑色素瘤，其最佳用途是与MEK抑制剂联用。沿有丝分裂原激活的蛋白激酶途径的体细胞驱动程序突变的阻滞可以抑制肿瘤活性，从而迅速导致肿瘤负担迅速消退。不幸的是，抗药性可能很高。在进行BRAF单药治疗6个月后，有50％的患者产生了耐药性。因此，添加MEK抑制剂作为对BRAF的额外并发阻滞剂有助于增强反应并有助于更长的治疗时间，从而影响OS。
　　 与其他肿瘤类型不同，PD-L1检测在黑色素瘤中的作用并不是治疗的要求，在其他类型的肿瘤中，PD-L1的高表达与应答率相关。在两项评估PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab的III期临床试验的黑色素瘤患者中，PD-L1表达高的患者反应率高。但是，PD-L1表达低至无的较小患者亚组仍可产生应答。这些反应尚不清楚，该领域仍在科学研究和进步中发展。由于这些结果，不需要黑色素瘤患者在用PD-1抑制剂治疗之前进行PD-L1检测。当出现是否要开始使用PD-1抑制性单一疗法与CTLA-4抑制剂加PD-1抑制剂联合疗法治疗患者的问题时，PD-L1测试可以作为指导。如果患者的PD-L1表达水平较低或没有PD-L1表达，则决定采用联合疗法而不是单一疗法作为通过免疫和扩增幼稚T细胞来增强免疫系统的初始疗法。
　　 黑色素瘤的免疫治疗
　　 免疫疗法在利用和利用免疫系统发现和根除癌细胞和肿瘤的固有能力方面，已经成功地治疗了黑素瘤。关于黑色素瘤，免疫调节疗法不是一个新概念。近年来，诸如生物疗法干扰素α，过继T细胞疗法，生物化学疗法，病毒肿瘤内疫苗和白介素-2等疗法都已在黑色素瘤的治疗中发挥了作用。然而，ICI，特别是CTLA-4和PD-1抑制剂，是迄今为止黑色素瘤治疗方法中最快速和最先进的进展。作为黑色素瘤反应的结果，ICI的使用在整个癌症谱中迅速扩展，证明了在多种肿瘤类型中的功效。
　　 伊匹木单抗引领了开创性研究，并为进一步发展ICI治疗方式铺平了道路。在比较ipilimumab单独，gp100单药治疗或ipilimumab和gp100联合治疗的3期试验中，注意到有或没有gp100的ipilimumab改善了转移性黑色素瘤患者的OS。单独使用ipilimumab的中位OS为10.1个月接受ipilimumab加gp100的患者中位OS为10.0个月，而单独接受gp100的患者中位OS为6.4个月。结果，这促使人们进一步研究免疫检查点抑制。
　　 三年后，pembrolizumab被FDA批准为第一种抗PD-1检查点抑制剂，用于治疗已接受ipilimumab进展且为BRAFV600E突变体的晚期黑色素瘤患者。KEYNOTE-001试验显示对2mg/kg的派姆单抗的客观缓解率为24％。
　　 根据CheckMate-037的数据，几个月后，另一种PD-1抑制剂nivolumab被批准使用。在先前接受过ipilimumab治疗和BRAF抑制剂的不可切除或转移性黑色素瘤患者中，nivolumab3mg/kg队列的总体反应为32％冗余声明。
　　 这些药物在单一疗法中取得成功的结果是，针对抗CTLA-4抑制剂药物如ipilimumab与抗PD1药物如nivolumab的临床益处进行了进一步的研究。CheckMate-067随机对照试验显示，与单一疗法组相比，联合治疗的转移性或晚期黑色素瘤患者表现出更长的OS。在nivolumab加ipilimumab组中，OS率为58％，在nivolumab组中为52％，而在ipilimumab组中为34％。
　　 免疫检查点：作用机制
　　 免疫检查点可作为免疫细胞的“开启”和“关闭”调节器。通过这些开关或检查点，T细胞能够检测到感染和炎症，并标记异常细胞和癌细胞以消除。此外，这些检查点与其他免疫细胞相互作用，并作为一种通讯方法来帮助管理自我识别和外周耐受性，因此免疫细胞不会攻击其他免疫细胞或健康组织。
　　 已批准的用于黑色素瘤和肺癌的ICI利用免疫检查点的抑制或“破坏”系统。这些试剂影响免疫反应，以阻断或消除为防止正常组织的增强或自身免疫攻击而存在的自然破坏机制。通过将ipilimumab与CTLA-4结合，它可以进行正在进行的T细胞复制，从而增加循环T细胞的数量，从而增强对癌细胞的监视，识别和破坏。PD-1是T细胞功能的负调节剂，通常在以后的免疫反应中发挥作用，出现在疲惫的T细胞中以防止周围抵抗。PD-1呈递也与非初创T细胞相关的PD-1抑制剂的工作原理直接微肿瘤环境中，结合和从关闭T细胞阻断肿瘤表面配体，因此允许它们感和装入抗肿瘤应答。早期抑制和晚期抑制在两个关键时间点上调免疫系统的协同作用和组合增强了肿瘤的监测和检测，并增强了肿瘤的破坏。
　　 ICI的批准和排序
　　 黑色素瘤和非小细胞肺癌被认为是高度免疫原性的癌症，由于ICI疗法的进步，它们在应答和生存率方面都产生了巨大的影响。ICI在黑色素瘤治疗中的应用范围从佐剂到晚期不可切除的转移性疾病。佐剂设置疗法的更新表明，不再推荐使用干扰素α2b，并且由于较低的ICIs毒性和较高的ICI，生物化学疗法已从佐剂治疗建议中删除。在过去的6年中，FDA批准了ICI用于治疗肺癌的23项声明，并且得到了扩展，并扩大了范围，从单一疗法到复杂的联合化疗疗法。临床试验还证明montherapy的有效性和实用性和组合治疗在治疗黑素瘤的方法。
　　 脑转移
　　 黑色素瘤和NSCLC是两种恶性肿瘤，在晚期疾病中，分别有50％和40％至50％的发生脑转移瘤。脑转移可能对功能和生活质量构成重大挑战。在最近的一项II期研究中，CheckMate204已证明有效结合使用nivolumab和ipilimumab联合有限立体定向放射疗法在处理颅内转移性黑色素瘤中具有56％颅内反应的较好缓解率。先前的疗法没有产生比联合疗法高的反应率，并且由于涉及多部位SRS或全脑放射的方式，患者出现了更高的放射性坏死发生率。对于这两种类型的肿瘤，靶向治疗突变的病灶都可以通过靶向口服治疗和SRS结合起来很好地反应。伽玛刀SRS通常是转移性黑色素瘤或肺癌肿瘤的放射治疗方法的首选，因为它可最大化肿瘤的多焦点定位和健康组织的保存。这是不断讨论和开发针对SRS的疾病和长期副作用的更好治疗方式的领域。
　　 对检查点抑制的反应标准
　　 有效性评估取决于对ICIs潜在反应模式的理解，对于ICI，这些模式可能与靶向和化疗反应模式有很大不同。患者可能会出现短暂的炎症反应，其中可能会出现新的病变，并且在肿瘤消退之前，临床和/或放射学上已有的疾病会恶化。这是ICI治疗的一种普遍观察到的模式，因此应提醒患者此时不要停止或改变治疗方法。换句话说，如果病情恶化并且患者没有明显的毒性问题，但也感到非常不适，则应认真考虑症状发展，并进行短期随访评估。然而，具有放射学上正在发展的疾病但感觉比开始治疗前更好或更好的患者，应继续接受该患者的治疗或对其进行预期的观察。在早期的黑色素瘤临床试验中，观察到较晚的反应，即患者在“伪进展”期后经历了疾病消退，即使在不接受治疗的情况下也持续受到肿瘤抑制。正是这种现象提出了针对免疫相关活性的不同评估标准。Wolchok博士制定了针对免疫反应的评估标准。尽管目前尚未广泛使用，但这些标准有助于从假进展中区分出进展，并有助于做出决策，以确保不会过早放弃ICI治疗。在许多情况下，都可以观察到长期反应。
　　 治疗时间
　　 免疫治疗没有终点。虽然将ipilimumab和nivolumab的组合诱导进行4次输注，但通常需要维持nivolumab，并且没有适当的治疗时间。治疗持续时间通常基于毒性和反应。62.有一些讨论认为，如果肿瘤已稳定并保持不变，则可能已达到最大的免疫反应。这是正在进行讨论的主题。
　　 对护理实践的启示
　　 患者的安全至高无上，在ICI治疗期间，护士应团结一致来教育，评估和指导患者。建立基于信任和开放式交流的融洽关系，对于帮助患者坚持治疗，在症状发作时浏览症状报告以及安全管理irAE至关重要。
　　 免疫检查点抑制已导致黑色素瘤和肺癌治疗的关键性转变。此外，它支持使用免疫疗法作为癌症治疗的一种方式和支柱。跨学科团队在促进患者对他们的治疗方式，症状管理和癌症治疗过程中的指导的理解中起着不可或缺的作用。随着对各种肿瘤类型的更多研究不断深入，以了解免疫调节剂如何影响肿瘤负担，疾病控制和生活质量，海外医疗网服务机构仍然希望更多的患者能够获得这些疗法。