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谷氨酰胺成瘾与肺癌的治疗

谷氨酰胺成瘾与肺癌的治疗

   肺癌细胞已被证明可以重新连接其新陈代谢和能量产生网络,以支持快速存活和增殖。这种代谢重组被认为是癌症的标志。已经广泛地描述了葡萄糖摄取的增加和糖酵解途径的活性的增加。但是,在过去的几年中,越来越多的证据表明,肺癌细胞还需要谷氨酰胺来满足其代谢需要。谷氨酰胺作为氮源直接促成癌症的许多合成代谢过程,例如氨基酸,核碱基和己糖胺的生物合成。它在氧化还原稳态中也起着重要作用,最后但并非最不重要的一点是,在转化为酮戊二酸时,谷氨酰胺是一种补充三羧酸循环中间体的能源和防老剂碳源。后者通常表示为谷氨酰胺分解。在这篇综述中,出国看病服务机构探讨了谷氨酰胺代谢在肺癌中的作用。由于肺癌是导致癌症死亡的主要原因,因此只能通过有限的治疗方法进行治疗,因此出国看病服务机构将重点放在针对癌症中谷氨酰胺代谢的潜在治疗方法上。
   癌细胞表现出将其与健康细胞区分开的新陈代谢变化,健康细胞被认为是癌症的10个标志之一。新陈代谢的改变有助于癌细胞维持较高的增殖率,即使在由于缺氧而导致的缺氧和营养供应不足的恶劣环境中。代谢组学,即小分子代谢物的研究,已成为一种有力的工具,因为它的非侵入性和与表型的紧密联系使其成为研究癌症生物学,诊断乃至区分肿瘤的理想工具。
   谷氨酰胺和其代谢转化产物谷氨酸等都有助于为氮或碳源的重要细胞成分例如己糖胺,嘌呤,嘧啶,氨基酸,脂肪酸,和谷胱甘肽。此外,谷氨酰胺的外流与必需氨基酸的导入相结合,导致哺乳动物雷帕霉素靶标途径被激活,从而促进蛋白质的合成并抑制自噬。
   谷氨酰胺对恶性细胞关键过程的重要性使新陈代谢分支成为治疗策略的诱人靶标。由于谷氨酰胺的不同作用,靶向谷氨酰胺代谢的后果取决于所影响的确切过程。降低血浆谷氨酰胺浓度,抑制谷氨酰胺转运,发展谷氨酰胺模拟物以及抑制关键酶是抑制肺癌细胞中谷氨酰胺代谢的有趣药理策略。众所周知,谷氨酰胺代谢不仅有助于癌细胞的增殖,而且还通过谷胱甘肽的产生导致对氧化应激的适应性发展。通过靶向谷胱甘肽生产来调节氧化还原活性会影响影响基因转录浓度,从而导致细胞生长和凋亡信号。结果,对谷氨酰胺途径的抑制导致较低水平的谷胱甘肽和抵抗氧化应激的广泛失败。因此,抑制谷氨酰胺代谢可能是抑制常规癌症治疗耐药性发展的有希望的辅助策略。例如,使用抑制剂双-乙基硫化物和其嘧啶类似物的双重抑制作用可通过细胞周期停滞协同引发细胞死亡,并在临床前非小细胞肺癌模型中产生了显着的抗癌作用。
   谷氨酰胺是血浆中最丰富的氨基酸,通过降低血浆谷氨酰胺浓度来减少谷氨酰胺供应可能是一种治疗选择。在大型动物实验中,向血液中注入谷氨酰胺酶成功降低了谷氨酰胺水平,但也导致了致命的胃肠道副作用。通过去除谷氨酰胺中的酰胺氮形成谷氨酸盐,已证明天冬酰胺酶可降低急性淋巴细胞白血病中的血浆谷氨酰胺浓度。血浆谷氨酰胺消耗在多大程度上有助于改善肺癌患者的预后仍然是一个悬而未决的问题。降低谷氨酰胺浓度的策略的主要缺点是免疫抑制的潜在发展,因为已知谷氨酰胺对于淋巴细胞,巨噬细胞和嗜中性粒细胞的增殖至关重要。
   如前所述,谷氨酰胺转运蛋白的过表达解释了肺癌细胞对谷氨酰胺的吸收增加。谷氨酰胺转运的抑制是限制谷氨酰胺代谢的另一种策略。谷氨酰-对硝基苯胺对肺癌患者受体的药理靶向仅导致过度表达的细胞中谷氨酰胺缺乏。在这种情况下,使用正电子发射断层显像和标记的谷氨酰胺类似物对物质摄取谷氨酰胺的预处理进行评估,可以选择受益于此种治疗的患者。在临床前药理试验中,跨膜谷氨酰胺通量有另一种竞争性拮抗剂,不仅证明其生长和增殖减弱,而且还增加了细胞死亡和氧化应激,从而导致抗肿瘤反应。
   了解正常细胞与肺癌细胞之间的生化差异对于开发具有治疗选择性的新药至关重要。近年来,在了解癌症中的谷氨酰胺代谢方面已取得进展。谷氨酰胺在肺癌细胞的代谢和行为中起关键作用。除了补充代谢循环中间体外,谷氨酰胺在氧化还原稳态中也是必不可少的,并且是嘌呤,嘧啶,氨基酸和脂质等结构单元的前体。优先杀死对正常细胞无明显毒性的癌细胞至关重要。尽管对谷氨酰胺成瘾的直接靶向还处于起步阶段,但癌细胞中谷氨酰胺代谢所需的酶同工酶在正常细胞中并不常见。

 
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