肝素辅助治疗无抗凝作用的肺癌患者

　　由于预防血栓形成在癌症患者中的重要性，因此进行了许多研究以探讨抗凝剂对癌症生存的影响。在提高疗效，安全性和可靠性方面，肝素似乎比华法林更好，并且与改善生活质量有关。肝素除了具有抗血栓形成的特性外，还具有潜在的抗癌作用。肝素的抗癌机制仍不清楚。据报道，肝素具有直接的抗肿瘤作用，抗血管生成作用和免疫调节作用。肝素还增强化学治疗剂的抗肿瘤作用。几项研究评估了肝素在肺癌患者生存结局和安全性方面的作用。三项小型研究表明，肝素辅助治疗可能与SCLC患者的生存获益有关。然而，一项检查萘哌丁林对生存癌症患者疗效的随机临床试验并未显示萘哌丁林对癌症患者的生存益处，在NSCLC亚组中也未显示。但是，这些试验大多数都太小，无法可靠地检测出中等程度的治疗效果。因此，由于这些个体研究的样本量有限且结果不一致，因此肝素在肺癌患者中的生存结果和安全性仍然不确定。因此，出国看病网对有关该主题的六项随机对照试验进行了系统的文献综述和荟萃分析。出国看病网研究的目的是确定肝素对肺癌患者生存的有效性和安全性。
　　 出国看病网在PubMed，Embase和Cochrane对照试验中央注册数据库中进行了全面的文献检索。术语和。出国看病网扫描了所有纳入试验和参考的参考文献以进行其他研究。此外，出国看病网在线搜索了正在进行和未发表的试验数据库。出国看病网纳入的RCT比较了在未同时将VTE诊断为主要血栓预防措施的肺癌患者中，将LMWH或普通肝素与标准化学疗法的添加量进行比较。为了确保有足够的治疗时间，必须连续至少4周给予LWMH或UFH。主要疗效结果是生存结果。还评估了其他结果：有症状的DVT，有症状的肺栓塞和所有报道的血栓栓塞事件；不良反应，包括大出血，小出血和血小板减少症。
　　 两名评论员独立提取了有关基础研究设计，患者特征，研究结果和研究质量衡量的数据。如有分歧，请教第三位研究者。分析的数据是从已发表的报告中系统地提取的，包括：作者和出版年份；研究中包括的患者人数；肺癌的类型和阶段以及其他患者特征，的类型，剂量和抗凝治疗的持续时间，临床结局，以及研究设计和Jadad评分。每个试验的方法学质量通过使用Jadad评分评价，一种经过验证的质量评估工具，该工具结合了随机化，盲法和减员得出0到5的分数。两名审稿人独立评估了纳入试验的质量。通过与第三审稿人讨论以达成协议，解决了任何分歧。
　　 出国看病网通过生存分布之间的危险比来衡量生存结果。从出版物中提取了对数及其方差。当无法直接获得此类数据时，出国看病网从Kaplan–Meier生存曲线中提取。通过“获取数据图数字化仪”选择并在某些指定时间将其数字化。出国看病网使用Parmar方法估算了对数秩统计量及其方差。在STATA12.0中合并各个HR点估计值，以获得治疗效果的总HR估计值。通常，HR<1表示治疗组具有生存优势。对于二分数据，分别为每个研究计算RR和95％置信区间，以评估实验组结果的发生率。RR<1.0有利于肝素治疗。然后，出国看病网在STATA12.0中合并了RR。在我2统计用于定量研究间的异质性，与我2<25％，25–75％和>75％分别表示低，中和高度的异质性。当I2>50％时，使用随机效应模型将HR或RR合并；当I2<50％时，使用固定效应模型合并。通过主要结果的漏斗图估计出版偏倚。
　　 总共包括1393名参与者，肝素组753名患者，对照组640名患者。一项研究是UFH，5项研究是LMWH。四项研究报告了生存结局。进行了Begger漏斗图和Begger检验，以评估出版偏倚。统计结果未显示出出版偏倚。在所有合格研究中，根据固定效应模型，肝素对肺癌患者的存活率具有明显影响，计算出的HR为0.71。SCLC亚组的进一步合并估计显示出显着的生存获益。出国看病网还对固定效应模型中的有限期SCLC组进行了亚组分析，并确定了生存率的显着提高。栓塞事件接受肝素治疗的529例患者中有19例血栓栓塞事件，对照组404例中有34例栓塞事件。根据固定效应模型，两组之间的血栓栓塞事件存在显着差异。根据四项研究，肝素组中534例患者中有42例发生出血，而对照组中413例中有25例发生出血。在固定效应模型中，LMWH的使用不会增加出血或严重出血并发症。严重出血被定义为致命性出血，需要输注两个单位的堆积红细胞，或与血红蛋白降低20g/L有关。在报告血小板减少症的三项研究中，肝素组的335例患者中有78例经历了血小板减少症并发症，而对照组的332例中有95例经历了血小板减少症。根据固定效应模型，未观察到显着差异。
　　 出国看病网的荟萃分析结果表明，肝素作为肺癌患者的主要血栓预防药物，无抗凝剂指征，在统计学上具有显着的生存获益，特别是在有限期SCLC中。肝素治疗可明显减少血栓栓塞事件，而与对照组相比，出血，大出血和血小板减少的风险并未显着增加。
　　 到目前为止，一些荟萃分析研究已经研究了肝素在癌症治疗中的作用。将他们的荟萃分析集中在5项5个RCT上，这些RCT在2008年将肝素治疗的癌症患者与对照组进行了比较，并显示了肝素在癌症患者中的生存优势。他们在两个RCT中对SCLC患者进行了亚组分析，并建议SCLC受限的患者获益更大。在两个RCT中，探索了UFH的作用。结合LMWH和化疗，他们俩都观察到了对整体生存的明显影响。与Akl的荟萃分析相比，出国看病网当前的荟萃分析包括两项新研究。ABEL研究招募了有限期SCLC患者，并报告了LMWH组的总体生存优势，尽管该试验仅包括38名患者。研究并未显示萘哌林在NSCLC患者中的生存获益。还针对与出国看病网的审查相同的问题进行了系统的审查。他们计算了6个月，1年和2年时的合并相对风险，而出国看病网计算了HR的集合，这代表瞬时率，可能更具说服力。这项研究表明，SCLC受限的患者可能会从肝素治疗中受益最多。
　　 可能影响生存分析的因素包括患者的预后和疾病的阶段。在旨在评估LMWH对癌症生存的影响的FAMOUS和MALT研究中，具有预期寿命的患者亚组具有更好的生存获益。出国看病网也证实了有限阶段SCLC患者肝素治疗获得优越的生存优势比患者的广泛SCLC。此外，癌症患者能否从肝素治疗中受益还取决于肿瘤类型，因为不同组织学类型的癌症中VTE风险不同。在胰腺癌，脑癌和肺癌患者中，观察到VTE的风险最高，因此，在胰腺癌和肺癌中，VTE的降低最为明显。因此，预防VTE可以在这些特定人群优选的。此外，LMWH或UFH的最佳剂量，类型和治疗持续时间尚无定论。例如，最近的一项回顾性研究表明，与<4个月的LMWH使用相比，SCLC病例中超过4个月的LMWH使用显着增加了OS和PFS的风险，而持续时间4–6个月之间没有显着差异并且超过6个月。因此，有必要针对肺癌患者的标准癌症治疗进行额外的肝素治疗。
　　 令人信服地证明，生存益处可能至少部分归因于静脉血栓栓塞事件的减少。但是，大量证据表明，肝素不仅具有预防和治疗VTE的优势。出国看病网推测肝素的抗肿瘤作用，抗血管生成作用和免疫调节作用也可能带来生存益处。使用肝素的主要问题是其潜在的出血风险。还应重视其他潜在的不利因素，包括医疗保健费用和每天皮下注射引起的患者不适。根据当前荟萃分析的结果，LMWH增加了大出血的风险而一些研究报告说大出血没有明显增加。尽管在出国看病网的荟萃分析中，使用肝素治疗并没有明显增加出血和严重出血并发症的发生率，但由于其致死性，必须谨慎处理出血并发症，尤其是严重出血。因此，需要进一步的研究来确定VTE，出血和其他并发症的风险分层，以突出哪些患者应该接受预防。由于大多数研究未报告住院率和费用，因此还应评估成本效益分析。
　　 应该注意出国看病网研究的一些局限性。首先，由于相当少的研究，尚不清楚肝素的添加在不同类型的肺癌中是否具有相似的作用。在出国看病网的荟萃分析中，只有一项纳入研究符合NSCLC的分析条件。因此，数据不足以显示统计学上显着的潜在利益。需要进行进一步的研究。其次，由于没有足够的信息，出国看病网不能排除不同剂量，持续时间和肝素类型可能会有不同的作用。第三，所分析的研究中纳入的患者人数相对较少，因此纳入将来的试验可能会改变结果。这些限制降低了出国看病网结果的效力。出国看病网的系统评价和荟萃分析显示，肝素作为无抗凝剂指征的肺癌患者的主要血栓预防措施与明显的生存获益相关，尤其是在有限期SCLC中。肝素的介入减少了血栓栓塞事件，而出血和大出血的风险没有明显增加，血小板减少症的发生率也没有。