肺癌风险中的性别特异性

　　吸烟与肺癌无可争议地联系在一起，但是只有一小部分吸烟者患上了这种疾病。尽管以前已经确定烟草致癌物和酶多态性会增加吸烟者的风险，但最近的流行病学数据表明，甚至性别特异性也是一个新的附加因素。显然，女性吸烟时患肺癌的风险比男性高。总体而言，女性患肺癌的几率几乎是男性的三倍，女性的DNA加合物水平高于男性，并且抑癌基因p53和原癌基因K-RAS的突变更为常见。女人比男人多。越来越多的研究表明，烟草致癌物与内源性和外源性类固醇之间的相互作用可能很重要。接受激素替代疗法或口服避孕药的女性肺癌发生率增加。关于HRT的流行病学数据显示，肺癌诊断中的中位年龄较小和中位生存时间较短之间存在显着相关性。另一个提示是，与同龄或月经周期短的女性相比，绝经前经肺癌诊断的女性人数要多得多。最后，当在雌激素治疗组中观察到肺癌死亡率增加时，冠心病药物计划被终止。本综述提供了关于肺癌风险及其对性的影响的简短概述和讨论。
　　 在世界范围内，癌症被认为是主要的死亡原因之一，发病率和死亡率都在增长。原因很复杂，但反映了人口的老龄化和增长，以及癌症主要危险因素的流行和分布的变化，其中一些与社会经济发展有关。
　　 在所有类型的癌症中，肺癌仍然是发病率和死亡率的领先类型，2018年预计有210万新病例和180万死亡。这意味着，将近五分之一的癌症死亡是由肺癌引起的。
　　 肺癌根据组织学类型分类。通常，肺癌按大小和外观分类。区分两个主要类别：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
　　 主要类型是NSCLC，占所有病例的85％。 NSCLC包括组织学亚型，例如鳞状细胞癌，大细胞癌和腺癌，其从肺周围区域的腺体组织发展而来。其中，腺癌是最常见的肺癌亚型。
　　 今天，众所周知，吸烟是肺癌发展的主要危险因素，所有组织学亚型都与吸烟有关。肺癌和吸烟之间的密切联系的第一个明确的证据已经1930年1940年之间表现在人类研究在德国在美国和娃娃和希尔在英国Wynder和格雷厄姆证实了这一结果在20世纪50年代通过发表第一项将吸烟与肺癌联系起来的大规模研究。
　　 但是，在吸烟者群体中，其他方面似乎也对肺癌风险有影响。例如，在不同种族中，通过烟草消费获得肺癌的风险有所不同：与白人相比，非洲裔美国人和夏威夷本地烟民患肺癌的风险更高，而拉丁美洲人和日裔烟民的可能性较小发展这种疾病。此外，肺癌似乎是针对性别的。
　　 最初，已经报道了肺癌类型发病率的性别差异。女性最有可能患上腺癌而不是鳞状细胞癌或大细胞肺癌。相反，在男性鳞状细胞癌是肺癌的最常见的亚型。按吸烟者肺癌的组织学类型进行的分析还显示，与男性相比，两种主要肺癌在相同吸烟水平下女性的风险较高。腺癌代表女性原发性肺癌的四分之三。此外，它还是非吸烟者和年轻人中最常见的NSCLC组织学亚型。然而，不仅肺癌的类型在男女之间有所不同，而且患这种疾病的一般风险似乎在男女之间也有所不同。
　　 肺癌发展中的性别特异性研究表明数据不一致。几项研究发现与吸烟男性相比，吸烟女性患肺癌的风险更高。
　　 研究人员给出了最初的肺癌假说，即女性对男性的风险敏感性高于男性。当将吸烟历史为40年的吸烟者与不吸烟者进行比较时，发现女性的几率几乎是男性的三倍。该假设是为病例对照研究协会制定的，但也为绝对风险队列研究协会辩护。
　　 此外，Zang和Wynder表明，在每种水平的吸烟下，女性主要肺癌类型的优势比始终高于男性，并且这些性别差异无法用基线暴露，吸烟史或吸烟史的差异来解释。身体大小，但可能是由于女性对烟草致癌物的敏感性更高。在研究人员的病例对照研究中。检查按性别和组织学类型划分的吸烟与肺癌之间的关系，与长期吸烟相关的相对风险以及女性吸烟率在所有肺癌合并病例中始终高于男性男性则为9.1）。另外，年轻年龄组的男女相对风险差异也更大。检查了病例对照数据，以研究与吸烟相关的肺癌风险中的性别差异。这项研究的结果表明，在一定的吸烟水平下，女性的风险比男性高。在专业人员在冰岛进行的队列研究中据发现，吸烟女性患肺癌的风险为39.7，而吸烟男性患肺癌的风险为27.3。其他研究人员的病因学研究。根据对北美的基线计算机X线断层摄影筛查和对北美确诊肺癌病例的随访，前瞻性收集数据表明，与男性相比，患病率比为1.9。对大型英国初级保健数据库的分析表明，中度吸烟和重度吸烟比男性更容易增加女性患肺癌的风险。
　　 但是，其他研究发现，男女之间患肺癌的风险没有显着差异。
　　 有趣的是在分子/遗传水平上的性别特异性差异也表明，与男性相比，女性对烟草特异性致癌物的敏感性更高。
　　 研究表明，调整吸烟剂量后，女性的DNA加合物水平高于男性。他们发现，根据每包年的加合物，将吸烟者分为四分位数的人群时，男性和女性的分布存在显着差异。在对肺癌病例的研究中。研究发现，女性吸烟者的非肿瘤肺组织中芳香族/疏水性DNA加合物的含量明显高于男性吸烟者。这可以证实女性罹患烟草诱发肺癌的风险更高。
　　 此外，女性比男性更频繁地发现可能由烟草致癌物引起的相关突变。研究表明，TP53在三分之二的肺癌中发生了突变，并且这种突变在女性中比在男性中更常见。
　　 癌细胞的另一个重要特征是原癌基因的突变，例如RAS家族的原癌基因的突变。RAS基因突变发生在所有癌症中的17–25％。但是在肺癌中，35％的患者具有这种突变。此外，NSCLC患者显示出35–50％的突变率。特别是约76％的肺腺癌具有K‐RAS突变。突变与吸烟和由此产生的DNA加合物形成密切相关。有趣的是，突变更常见于女性和年轻患者，谁应该有吸烟较高的肺癌风险的患者群体。
　　 性激素—肺癌风险的差异？
　　 癌症发病率的性别差异表明激素因素的病因学涉及。已经认识到，性激素还对结肠，肾，食道和肺等非生殖器官和组织中的癌症产生重大影响。但是，特别是对于肺癌，不同病例对照研究的结果不一致，并且尚未阐明性激素的作用。但是，越来越多的文献表明，烟草致癌物与内分泌因子之间的相互作用可能很重要。
　　 在人类中，回顾性研究结果表明，香烟烟雾，治疗性激素的使用与肺癌之间存在关联。在20世纪70年代，冠心病药物治疗方案确定的男人谁了以前的心肌梗死和随机分配他们作为多临床试验的一部分。测试人员接受了雌激素制剂或安慰剂治疗，以减少未来的心脏事件，预计在雌激素治疗组中会产生显着影响。重要的是，当在雌激素治疗组的吸烟者中观察到肺癌死亡率增加时，就停止了这项研究。
　　 女性性激素对肺癌的影响的另一个线索是，与同龄的男性相比，绝经前的女性确诊率要高得多。来自东亚的研究还显示，月经周期较短的妇女患肺癌的风险增加，这意味着在生殖期间激素最大值增加。
　　 但是，越来越多的证据表明，不仅内源性类固醇，外源性类固醇也可能促成女性非小细胞肺癌。
　　 接受雌激素治疗的女性肺癌发病率也有所增加。与不使用ERT的吸烟者相比，使用雌激素替代疗法的吸烟妇女患上腺癌的风险要高出一倍以上。相比之下，使用ERT但从未吸烟过的女性没有明显的腺癌风险。来自较新研究的数据通过激素替代疗法类型检查了肺癌风险。在这里，单独使用雌激素不会增加患病风险，但是使用激素联合疗法的女性患病风险增加了50％。此外，同时含有雌二醇和孕激素的HRT不仅会增加肺癌的发病率，而且流行病学数据还显示，肺癌诊断中位数年龄的年轻与中位生存时间的缩短之间存在显着相关性。
　　 长期记录的跨性别激素对变性者的不良影响尚未得到充分记录。但是，研究人员对变性者的死亡率进行了长期随访研究。研究发现，男性至女性变性者的肺癌死亡人数在统计学上显着较高，而在女性至男性变性者中，与一般人群相比，肺癌死亡没有统计学上的显着差异。
　　 动物研究也确实支持以下假设，即性激素可能与肺癌风险和性有关。在小鼠中，已证明雌性通常对化学性肺致癌作用更为敏感。在雄性小鼠中，去势增加了肺癌的发生，而在雌性中卵巢切除术往往抑制了肺增生性病变的恶变。这些结果清楚地表明，性激素会影响肺癌的发生，其中性激素会抑制雄性激素，而雌性激素会加速肺部肿瘤的发展。
　　 在其他研究人员的另一项研究中，在雌二醇治疗10周后，检查了雄性和去卵巢的完整雌性小鼠的肺肿瘤计数和体积。一方面，与完整雌性小鼠相比，通过卵巢切除术减少了肺肿瘤的数量和体积。另一方面，与未治疗的雌性小鼠和完整的小鼠相比，在这些去卵巢的小鼠中雌二醇给药增加了肿瘤计数和体积。在用相同雌二醇浓度治疗的雄性小鼠中观察到相同的效果。
　　 性激素影响致癌物代谢-性别特异性肺癌风险的可能解释？
　　 对于女性中观察到的与性激素相关的较高的肺癌风险，存在几种解释。一种假设集中在烟草致癌物质激活和解毒酶的不同表达水平或内源性抑制剂对酶活性的损害。
　　 烟草烟雾是由7,000多种化学物质组成的非常复杂的混合物，其中包含至少70种对实验动物或人类均显示出致癌性的化合物。57其中，烟草特有的亚硝胺和多环芳烃是最重要的致癌化合物。尽管两者都与肺肿瘤发生有显着关系，但亚硝胺的作用却显着更大。在过去的几十年中，对NNK进行了广泛的研究，并被公认为是引起肺癌发生最有效的化合物。
　　 在人类中，NNK的两个主要代谢途径已得到充分证明。与N-亚硝基氮相邻的碳原子的α-羟基氧化会生成不稳定的中间体，这些中间体会自发分解为烷基化剂，这些中间体可与DNA等细胞大分子发生反应并引起突变。这种代谢激活是由细胞色素P450酶介导的。但是，人类的主要途径是通过NNK羰基还原为相应的羟基衍生物4--1--1-丁醇来解毒，而NALDH依赖性羰基还原酶可催化NNAL。NNK形成的代谢物数量体内活性取决于多种激活和解毒途径的活性比。通常，NNK还原为NNAL的还原代谢占I期总代谢的95％以上。随后在第二阶段代谢和肾脏排泄中与葡萄糖醛酸结合。因此，NNAL和其共轭解毒产物，NNAL-GLUC，是在人尿中发现NNK的主要代谢物。
　　 通过诸如激素之类的内源性物质影响这种代谢平衡，可以解释男女之间患肺癌的风险不同。测试了不同的性激素对NNK羰基还原的影响。确实性激素抑制NNK还原为NNAL。此外事实证明，女性性激素比男性性激素更强。
　　 这些结果支持以下假设，即女性吸烟会导致较高的肺癌风险，因为女性性激素对NNK排毒的负面影响更大。
　　 但是，尚不清楚代谢平衡向CYP介导的毒化的转移是否是抑制解毒途径的结果。NNK生物激活涉及多种细胞色素P450酶，包括CYP1A2，CYP2A3，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A3，CYP3A4等。虽然，CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4催化NNK活化的第一步，它们也参与性激素的代谢。因此，性激素对NNK激活的抑制也是可能的。可以以与排毒途径相同的方式抑制排毒途径。这可以抵消新陈代谢的变化并减少吸烟女性和男性患肺癌风险的差异。但是，人肝和肺中最重要的NNK代谢CYP是CYP2A3和CYP2A6。但是，尚不知道它们会代谢性类固醇，因此性激素竞争性抑制的可能性较小。尽管抑制激活酶和失活酶都具有双重作用，但提示抑制NNK脱毒的影响更大。
　　 另外，参与致癌物代谢的几种酶的表达上调是一个必须考虑的因素，因为这可能会产生影响。例如，已经显示肺癌细胞系中香烟烟雾成分苯并py的CBR1蛋白表达适度上调。因为CBR1是唯一没有被性激素显着抑制的NNK还原酶，上调可能会减少性激素对解毒途径的损害。这将抵消新陈代谢向毒性的转变，并且可能无法检测到性别特异性的肺癌风险。
　　 此外，其他研究表明，肺部DNA加合物水平与活化酶的较高表达相关。在吸烟者中，女性患者的CYP1A1含量高2.4-3.9倍，该酶参与烟草致癌物质的代谢。这升高酶水平与较高的肺癌的风险相关联。较高的CYP1A1表达和基因变体GSTM1的组合也与肺癌风险增加相关。已知GSTM1基因变体可减少排毒过程，从而减少致癌物质在人体中的停留时间，而且在女性中比在男性中更常见。 由于CYP1A1和GSTM1变异体的水平升高，女性似乎更容易受到吸烟的危害。
　　 肺致癌是一个非常复杂的事件，有争议地讨论了诸如性别之类的特定危险因素。然而，许多研究表明，性行为，尤其是性激素，在烟草烟雾诱发的肺癌发展中起决定性作用。但是，缺乏有关这些发现背后的潜在分子机制的专门知识。因此，需要进行详细的研究，以更好地了解吸烟后患肺癌的性别特异性。