非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂

　　肺癌是全球癌症相关死亡率的主要原因。免疫疗法的治疗对那些罹患肺癌的患者的结局产生了重大影响，其使用目前已成为公认的治疗方式。免疫检查点抑制具有针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4的阻断抗体以及程序性细胞死亡蛋白1途径已显示出许多恶性肿瘤的有希望的结果。Nivolumab和pembrolizumab已被美国食品药品监督管理局批准为PD-1阻断抗体，而阿替唑单抗，avelumab和durvalumab被批准为PD-L1阻断抗体。已发现免疫检查点抑制剂可统计学地改善肺癌患者的生存，并已成为肺癌的主要免疫疗法，并改变了晚期疾病的治疗模式。尽管有这些好处，但使用免疫检查点抑制剂进行治疗仍会产生与免疫相关的不良反应或副作用的独特模式。同样，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，耐药性是常规发展的。本篇综述概述了免疫检查点抑制剂在肺癌中的治疗，耐药性和不良反应。免疫检查点抑制剂的治疗与免疫相关不良反应或副作用的独特模式有关。同样，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，耐药性是常规发展的。本篇综述概述了免疫检查点抑制剂在肺癌中的治疗，耐药性和不良反应。免疫检查点抑制剂的治疗与免疫相关不良反应或副作用的独特模式有关。同样，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，耐药性是常规发展的。本篇综述概述了免疫检查点抑制剂在肺癌中的治疗，耐药性和不良反应。
　　 世卫组织数据显示，肺癌是全球主要的死亡原因，2018年估计有209万例新病例。它是男性中最常见的癌症，而女性中排名第三。在男性中，诊断出1,368,524例肺癌新病例，在女性中，报告了725,352例。男性患肺癌的几率约为15分之一，女性患肺癌的几率约为17分之一。
　　 肺癌的标准治疗方法包括手术，辅助治疗，放射治疗，化学疗法和免疫疗法。外科手术以及放射疗法不能用于治疗广泛的癌症。为了获得更好的疗效，可以使用两种或多种化学药物的组合。但是，化学疗法也可能损害体内的健康细胞，包括血细胞，皮肤细胞和神经细胞。此外，化学疗法可能导致耐药性的复发和发展，从而导致致死率和死亡率。因此，由于化学疗法的一些缺点和免疫疗法提供的最新优点，它被用作肺癌的新方法。免疫疗法，也称为生物疗法，旨在增强人体对抗癌症的天然防御能力。
　　 对于癌细胞，有几种方法可以避免两种免疫反应。由于癌细胞是人体自身的突变细胞，因此我们的免疫系统无法将它们识别为恶性细胞。T细胞上有蛋白质，它们充当“关”开关，可防止T细胞攻击机体中的其他细胞。为了抑制T细胞活性，抑制信号由免疫检查点分子引发。癌细胞可能会超过先天细胞的能力，或者它们会在某些“检查点”产生欺骗性信号，告知适应性T细胞它们并不危险。由于这些检查点，癌细胞可以在体内未被发现并扩散到身体的其他部位。
　　 增强了多个免疫检查点的表达，例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4，程序性细胞死亡1受体，T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域，淋巴细胞激活基因和T细胞免疫球蛋白3是T细胞衰竭的主要标志。研究表明，随着这些检查点的表达增强，T细胞的功能会降低。免疫检查点与其配体之间的相互联系似乎相当复杂。它倾向于在T细胞激活或功能的各个阶段出现。例如，在T细胞的启动阶段，TIM-3，TIGIT，LAG-3和CTLA-4最初与其配体通讯，从而限制了T细胞的激活。另一方面，PD-1表达在被激活并与PD-L1或PD-L2结合的T细胞上被上调。这导致在效应子阶段激活的T细胞减少。
　　 发现检查点抑制剂正在抑制或阻碍检查点的活动。设计整个机制的目的是使人体能够有效识别癌细胞，从而触发免疫系统攻击和破坏癌细胞。对于大多数这些抑制性受体，已经开发出抗体并在临床试验和临床前模型中进行了测试，现在已经认识到其中很少有人被许可用于人类。美国食品和药物管理局已经接受了诸如nivolumab，pembrolizumab，阿替唑单抗，durvalumab，avelumab，tremelimumab和ipilimumab的几种药物。并且目前正与化学治疗剂联合用于治疗肺癌。
　　 由于很难追踪到强大的生物标志物来预测耐药性，因此可以从临床前研究以及一些可用于原发性和继发性耐药性的相关临床数据中得出结论。随着对免疫检查点抑制剂分子和免疫学机制的认识的介绍，结果并不仅仅是简单地认识到新颖的预测性或外推性生物标志物，而是为临床中免疫检查点抑制剂治疗的最佳顺序或组合提供了指导。本综述将对肺癌的免疫检查点抑制剂，其副作用和对这些新型药物的耐药性提供描述性见解。
　　 肺癌中的免疫检查点抑制剂
　　 抑制肺癌中T细胞活性的免疫检查点分子包括PD-1/PD-L1和CD28/细胞毒性T淋巴细胞抗原4。这些被发展为重要的可药物治疗靶标，将在随后的部分中进行讨论。
　　 通过PD-1/PD-L1途径发挥作用的药物
　　 程序性细胞死亡1受体是在活化T细胞上表达的共抑制表面受体。除此之外，免疫细胞如自然杀伤细胞，B淋巴细胞和髓样来源的抑制细胞也表达PD-1。PD-1的配体即。编程死亡配体PD-L1和PD-L2通常在肿瘤细胞上表达。在肿瘤，T细胞应答的下调是与它的配体，PD-L1和PD-L2恶性细胞上。作为用于抑制T细胞应答的机制，几个肺癌细胞过表达PD-L1。
　　 近年来，随着抑制性受体PD-1及其配体PD-L1的引入，癌症的治疗进入了一个新的阶段。它具有越来越高的重要性，并能接受许多阻断PD-1或PD-L1的抗体。通过抗原刺激，诱导T细胞上PD-1的表达。在T细胞遇到PD-1配体的环境中，PD-1通常会对T细胞表现出下调作用。但是，CTLA-4并非如此，因为它们禁止T细胞的初始激活。由多种细胞类型表达，包括T细胞，肿瘤细胞，B细胞，上皮细胞，单核细胞衍生的髓样树突状细胞和肿瘤细胞；PD-L1和PD-L2是PD-1的两个公认的配体。在癌症的情况下，这两种类型的配体被认为是介导PD-1连接抑制T细胞的基本细胞类型。描绘了不同检查点抑制剂的作用机理。CTLA-4和PD-1。
　　 CTLA-4和PD-1是T细胞上存在的免疫检查点。PD-1及其在肿瘤细胞上表达的配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用导致免疫应答的下调。这种下调可以通过Nivolumab和Pembrolizumab阻断PD-1以及通过阿替唑单抗，Avelumab和Durvalumab阻断PD-L1和PD-L2配体来抑制。抗原呈递细胞上存在的CTLA-4与CD-80和CD-86之间的相互作用也导致免疫应答的下调。CTLA-4可以被药物Ipilimumab和Tremelimumab阻断。
　　 PD-1阻断抗体
　　 已经证明PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用被PD-1抗体阻断。但是它不能防止PD-L1与CD80相互作用。CD80是一种膜受体，可通过CD28或CTLA-4的结合而被激活。活化的蛋白CD80诱导T细胞增殖和细胞因子产生。
　　 尼武单抗
　　 Nivolumab是公认的完全人类免疫球蛋白G4单克隆抗体。通过与PD-1结合，它通过其配体抑制PD-1活化。Nivolumab被接受为一线单一疗法或与ipilimumab结合用于进行性黑色素瘤，转移性肾透明细胞癌以及已被批准为二线治疗的晚期NSCLC。
　　 129名非小细胞肺癌患者进行了一项试验，该试验进入了纳武单抗剂量递增的队列扩展试验的第一阶段。预先治疗的患者的长期随访结果表明，当静脉内给予nivolumab剂量为1、3或10mg/kg时，每2周一次总生存率为1、2-和3年分别为42％，24％和18％。而3mg/kg的剂量分别为56％，42％和27％。然后选择此剂量用于进一步的临床开发。鳞状和非鳞状NSCLC的应答率相似。在德国，美国，法国和意大利等国家和地区，Sq。的第二阶段试验。进行了NSCLC。每14天将Nivolumab施用至Sq。以前曾接受过两次或更多次治疗直至进展或不良的毒性作用的NSCLC患者被检测到。在2012年和2013年，117例患者。在117例患者中，有17例被检测为客观反应。肿瘤PD-L1表达的患者中，肿瘤PD-L1表达＜5％的患者的应答率为14％。而在表达≥5％的患者中为24％。
　　 Nivolumab最初被接受为高级Sq。NSCLC在2015年3月，基于017的CheckMate017的CheckMate是一个开放标记，多中心，随机相III期临床试验中进行272呎。在一线化疗期间或之后，NSCLC患者被发现患有疾病。随机患者每21天给予多西他赛75mg/m2或14天给予一次nvolumab3mg/kg。尼古鲁单抗的中位OS为92个月，而多西紫杉醇的中位OS为6个月。接受nivolumab治疗的患者中有42％表现出的存活率仅一年，而接受多西他赛治疗的患者中有24％的存活率是相同的。尼伏鲁单抗组为20％，而多西他赛组为9％是响应率。尼伏鲁单抗的中位PFS为35个月，而多西紫杉醇的中位PFS为28个月。接受nivolumab治疗转移性Sq。2015年，美国FDA批准了在铂类化疗期间或之后进展的NSCLC患者。
　　 2015年10月，据称Nivolumab被批准用于非广场的CheckMate057。NSCLC。在该试验中，在铂类化学疗法期间或之后进展的非SqNSCLC患者被随机分配接受nivolumab或多西他赛治疗。尼古鲁单抗组的292名患者的中位总生存期为122个月，多西他赛组的290名患者的中位总生存期为94个月。尼古鲁单抗的12个月生存率相对于多西他赛而言较高。尼古鲁单抗的响应率为19％，而多西紫杉醇的响应率为12％。分析此数据后，FDA批准了nivolumab用于治疗转移性NSCLC患者，其在铂类化学疗法治疗中或治疗后进展。此项认可授权将nivolumab展览纳入NSCLC中的非鳞状组织学。
　　 一项开放标签的3期试验CheckMate026对先前接受过治疗的NSCLC患者进行了研究，其中540名入组患者中有423名患者的PD-L1表达水平高于或等于5，这导致得出结论nivolumab与更长的PFS无关与化疗相比。在这些组中，据报道总体生存率相似。PD-L1>5％的196/423名患者年龄在65岁以上。但是，对于65岁以上及65岁以下的年龄组，nivolumab的结果与铂类相当基于PFS以及OS的化疗。
　　 正在进行的试用CheckMate153完全基于社区。这是nivolumab的IIIB/IV期安全性研究，该研究在美国/加拿大针对患有晚期NSCLC的预治疗患者进行。中期分析表明，在1308名患者中，有520名属于≥70岁年龄组，对他们进行6个月评估时，其存活率相关年龄<70岁的患者。此外，nivolumab的健康状况在＜70岁的两个年龄组中均显示相同-任何等级的AE：62％；3-4级AE：12％且年龄≥70岁，任何AE级：59％；3-4级AE：11％。和5级的AE：<每一个1％。
　　 派姆单抗
　　 派姆单抗被公认为是IgG4工程化的人源化抗体，可阻断PD-1受体。作为初始治疗的一部分，它被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。根据KEYNOTE-010的结果，派姆单抗被批准用于两个Sq。以及非SqNSCLC。该试验注册的晚期NSCLC预处理PD-L1中检测到+恶性细胞已经用免疫组织化学。
　　 在该试验中有三个主要组别：pembrolizumab接受2mg/kg，多西他赛接受75mg/m2，pembrolizumab接受10mg/kg，每3周一次。较低剂量的派姆单抗的中位OS为104个月，而较高剂量的中位OS为127个月，多西他赛则为85个月。与多西他赛不同，两种剂量的pembrolizumab的总生存率均显着更高。两种派姆单抗组的应答率均记录为18％，而多西他赛组的应答率为9％。与nivolumab相比，pembrolizumab计划每3周给药一次，比每2周给药一次更方便。KEYNOTE-010用于PD-L+ve肿瘤患者。对于FDA的批准，这成为了必要条件，因为它肯定会降低药物的适用性，因为PD-L1表达虽然在记录的数据集中显示出相当大的差异，但在不到一半的检测到的肿瘤中发现大多数患者。此外，建议必须对肿瘤进行另一次活检，因为很明显恶性细胞表达PD-L1是一种适应性操作，它会欺骗免疫反应，随后与相当抗性的细胞系相连。
　　 在主旨-001，国际1期试验，495例NSCLC，剂量为2或10每21天mg/kg或10给予pembrolizumab毫克/千克每14天。在所有这些NSCLC患者中，中位缓解时间为125个月，客观RR为194％。OS的中位持续时间为120个月。PD-L1比例评分至少为50％的患者中RR为452％。在所有患者中，PFS中位数为63个月，比例得分至少为50％。对于转移性NSCLC患者在含铂化疗期间或之后疾病进展的治疗，美国食品药品监督管理局于2015年批准了对已表达PD-L1肿瘤患者的派姆单抗的更多批准wwwfdagov。
　　 主旨-021试验主要晚期NSCLC治疗初治患者进行，其目的在于评估与基于铂的化疗双峰。受影响的患者在21天的间隔内与卡铂和紫杉醇联合1：1接受pembrolizumab2mg/kg或10mg/kg的随机分组，否则与卡铂进行培美曲塞。这些患者先后接受派姆单抗加化疗，然后在队列A和队列C中使用派姆单抗维持治疗，并继续使用培美曲塞作为维持治疗的派莫单抗，连续四个周期。2014年12月共治疗了44例患者。队列A的初步缓解率为30％，队列C的初步缓解率为58％。
　　 研究黑素瘤患者的报告后，发现抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗具有有效的疗效和可控制的毒性。在NSCLC患者中，进行了1期研究分析pembrolizumab和ipilimumab。派姆单抗每3周与ipilimumab一起给药，共四个周期。在非小细胞肺癌患者中通过维持派姆单抗治疗继续进行。在经过两次以上的治疗后，它会重新出现。KEYNOTE-021的初步数据表明，对于持续存在NSCLC的患者，pembrolizumab和ipilimumab的毒性反应均具有足够的毒性，并具有有效的抗肿瘤作用。
　　 Keynote-024试验的记录最近将pembrolizumab转移到一线治疗，用于肿瘤表达PD-L1≥50％的患者。这是对305名未经治疗的晚期NSCLC患者进行的开放标签3期关键试验。患者随机接受pembrolizumab或铂类双联化疗。在完成中位随访112个月后，记录反映出派姆单抗的PFS作为主要终点明显更长，该试验在第二次临时观察后终止仑贝珠单抗的更高疗效。在所有这些亚组，与具有65或更大的年龄的164例患者由于HR为OS为045在这些施用pembrolizumab。
　　 PD-L1封闭抗体
　　 抗PD-L1的抗体阻碍了PD-L1与PD-1和CD80的相互作用。但是，他们没有承诺用CTLA-4阻止PD-1与PD-L2和CD80的相互作用。
　　 阿替唑单抗
　　 阿替唑单抗针对PD-L1。它是经过人源化改造的IgG1单克隆抗体。作为分析的一部分，对NSCLC患者进行了两项II期随机试验。白杨是这两项研究之一，以多西他赛为对照。结果证明，OS被显着增加通过阿替唑单抗。在本分析中，将较早接受治疗的NSCLC患者随机分配，每21天静脉注射多西他赛75mg/m2或每21天静脉给予阿泰珠单抗1200mg。随着PD-L1表达的增加，发现有效性得到改善，PFS：HR=056；OS：HR=047；与多西紫杉醇相比，阿特珠单抗的缓解率为38％，而阿昔单抗的缓解率为13％，而PD-L1水平最低的患者中无阿特珠单抗的获益。阿替唑单抗的中位总生存期为126个月，而多西他赛的中位总生存期为97个月。在PD-L1表达轻微或无PD-L1表达的患者中，多西紫杉醇和阿特珠单抗没有特异性差异。
　　 称为桦木单臂研究提出，用PD-L1阳性的晚期NSCLC的个体中发现，使用。PD-L1表达和POPLAR研究均以类似方式进行了分析。将三名患者分为三组：第一组患者未接受过先前的治疗；第二组患者先前未接受过1次化学疗法；第三组患者先前未接受过<2种全身疗法。对于这些观察到PD-L1表达升高的患者队列，主要终点RR分别为26％，24％和27％。对于中度至PD-L1表达升高的患者，分别记录了19％，17％和17％的缓解率。
　　 基于IIIB/IV期NSCLC患者中PD-L1的表达，据报道还有另一项阿替唑单抗的II期研究。首次化疗的患者纳入队列1；队列中纳入了至少接受过2条无脑转移的系统治疗的患者，而队列至少进行了至少2条经无症状脑转移治疗的系统性治疗的患者是评分3的一部分。PD-L1和阿替唑单抗剂量与BIRCH和POPLAR中的剂量相同。报告PD-L1伴有IC2/3和TC2/3肿瘤的患者也包括在内。第一组的138例患者的缓解率为29％，第二组的为17％，第三组也为17％。显然，对于PD-L1伴有IC3或TC3肿瘤的患者，最高的缓解率试验将阿替唑单抗与多西他赛进行了比较。与多西紫杉醇的结果相反，阿泰珠单抗的总生存期显着增加，如“POPLAR”结果。癌细胞或免疫细胞上的PD-L1表达预示了阿替唑单抗的优势。具有IC1/2/3或TC1/2/3PD-L1表达的晚期NSCLC患者，使用阿佐唑单抗治疗的中位总生存期为157个月，而接受多西他赛治疗的中位生存期为103个月。然而，没有PD-L1表达的患者增加了阿特珠单抗的存在。这些报告解释了阿替唑单抗在二线治疗中被FDA接受为晚期NSCLC患者。
　　 杜鲁伐单抗
　　 Durvalumab是一种人类免疫球蛋白G1κ单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1和CD80的相互作用。MedImmune/AstraZeneca开发的durvalumab被公认为是FDA批准的癌症免疫疗法。据报道，它与以往的未接受过治疗的个体以及晚期非小细胞肺癌相比，具有很高的安全性和临床活性。
　　 在I/II期多中心研究中，据报道，该药物的安全性和疗效分析了高度预处理的NSCLC患者。每14天给予Durvalumab长达12个月，剂量为10mg/kg，直到他们报告无法忍受的毒性或疾病进展为止。估计共有149名患者接受了这种治疗。24周后的疾病控制率为24％，总缓解率为14％。ORR在Sq。与非Sq组织学相比。在报告期间，响应持续了76％。
　　 一线治疗使用durvalumab进行I/II期剂量递增和剂量扩展的研究报告了其初步结果。在59例患者中，有11/12例患者对PD-L1出现有反应显示25％的ORR。发现了56％的DCR。此外，观察到这些反应是持久的，持续进行了九次反应。
　　 在对304例患者进行的I/II期研究中，durvalumab作为一线治疗或后续治疗具有很好的前景。这项研究的结果是，在PD-L1表达较高的患者中，发现50例确诊的应答，其应答率出乎意料地阳性，报道为PD-L1的肿瘤细胞染色<25％。观察到的ORR在高PD-L1表达中为25％，在低PD-L1表达中为6％。显然，大量具有高PD-L1表达预处理的人口的12个月后还活着通过施用durvalumab作为二线，也可以作为三线治疗。
　　 分析这些记录，在ATLANTICII期试验中，对晚期NSCLC患者的durvalumab研究为三线以上。较早的这种积累与PD-L1的状态无关，后来，它仅限于较高水平的PD-L1表达，截止余量为25％。超过300例未经重排的EGRF野生型和ALK，高度预处理的NSCLC患者的记录证明，PD-L1≥25％和≥90％的ORR为164％的患者，RR对durvalumab与PD-L1水平成比例队列2和3分别包含3％和309％。同样，对于PD-L1≥25％和PD-L1≥90％，12个月OS率分别为47％和508％。在101岁以上的65岁以上患者中，PD-L1的ORR为20％，PD-L1的ORR为3％，而报告的为13％和11％在青年中。
　　 Avelumab是一种完全人类抗PD-L1IgG1单克隆抗体。Avelumab还可以通过持有天然Fc区来诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
　　 进行了初步的Ib期扩展试验，旨在研究铂类化疗后发展中的晚期NSCLC患者的临床活动和健康状况。直到疾病进展，完全缓解或无法忍受的毒性时，才对个体每15天以10mg/kg的剂量给予avelumab。记录了184名患者的随访估计。在22名患者中，有客观反应报道，中位PFS为116周。PD-L1负RR=10％，PD-L1正RR=144％。
　　 来自大型I期多队列剂量扩展和剂量递增JAVELIN试验的数据报告，对于未预先选择的PD-L1表达，avelumab给药对一线NSCLC患者产生有希望的疗效。还发现在156名未经治疗的晚期NSCLC患者中，每两周服用10mg/kg的avelumab具有可接受的耐受性，其ORR令人印象深刻，为224％，中位PFS为176周。该研究特别在105名患者中进行，分别超出他们观察到被显影ORR的25％的65岁，始终如一地与整体人口。
　　 在另一项异源队列研究中，对184名经过高度预处理的晚期NSCLC患者进行了PD-L1非选择性avelumab具有与其他免疫剂相同的抗肿瘤活性和毒性特征：ORR为12％。据报道OS和1年PFS率分别为36％和18％，中位OS为8个月。分析探索性评估，PD-L1+ve患者与PD-L1-ve患者相比产生了PFS优势，但接近1年生存曲线。
　　 目前有两项正在进行的针对PL-1表达为1％的NSCLC患者的随机III期试验，将avelumab与一线化疗进行了比较，在二线治疗中与多西他赛相比，铂类双联化疗失败后。
　　 通过CD28/CTLA-4免疫调节系统起作用的药物
　　 CTLA-4大量引入到T细胞上，在不同的免疫细胞上几乎没有表达。要与相同的配体B7-1和B7-2结合，CTLA-4需要与APC表面上的共刺激受体CD28竞争。其结果是细胞内信号传导受阻，导致免疫应答下调。由于肿瘤微环境中调节性T细胞的衰竭，并且最显着地通过破坏T细胞上CD28的激活，已在晚期黑素瘤治疗性抗CTLA-4单克隆抗体中观察到临床活性。
　　 通过多种公认的机制，免疫检查点可以抑制T细胞功能，并且它们具有独特的配体。最初，据报道抑制性受体CTLA-4参与了T细胞抑制反应。激活T细胞的强制信号是鉴定MHC呈递的肽抗原，也由APC表达，共同刺激CD28随后与CD86或CD80相互作用。CTLA-4在结构上与CD28相似，并且与CD86和CD80的相互作用比CD28的亲和力更大。此外，CTLA-4与阻碍T细胞活化的通过降低CD28共刺激的表达。T细胞释放出不同剪接的CTLA-4变体，并显示出其抑制功能，该功能不依赖于一个细胞与另一个细胞的相互作用。CTLA-4从根本上分泌在调节性T细胞上。它甚至表达对T效应细胞，随后其起始。但是，CTLA-4在活化的T细胞中在细胞内显着表达，而在Treg细胞的表面表达。这种表达表明CTLA-4的双重功能。过度的T细胞反应被调节性T细胞的CTLA-4表达所抑制，这是调节性T细胞的一种机制，而细胞内CTLA-4储库可避免自身反应性病原性T细胞对组织的损害。
　　 据记录，CD4+T细胞上高CTLA-4表达对于Treg细胞的抑制特性至关重要。在体内，阻断CTLA-4已导致增加抗肿瘤免疫力。通过抑制调节性T细胞并改善黑色素瘤小鼠模型中的效应T细胞来进行记录。
　　 伊匹单抗
　　 伊匹木单抗是最著名的CTLA-4抑制剂。完全人源化的IgG1抗细胞毒性T淋巴细胞抗原CTLA-4单克隆抗体；它具有阻止CTLA-4与其配体结合的能力。易普利姆玛允许免疫系统通过阻止T细胞调节器CTLA-4。对于癌症的治疗，依匹莫单抗是最初的临床检查点抑制剂。
　　 一项针对未经化疗的IIIB/IV期NSCLC患者进行了卡铂/紫杉醇双联化疗和ipilimumab联合治疗的II期试验。在这种情况下，无法治愈的疾病。这是一项针对204位患者的3臂研究。在最多六个周期内，控制臂是卡铂和紫杉醇的二联体。实验组由10mg/kg的ipilimumab以及紫杉醇或卡铂同时给药4个周期，然后给药2个安慰剂。或2剂安慰剂，并伴有紫杉醇或卡铂，然后是依匹莫单抗和卡铂/紫杉醇的组合，共4个周期。建议无疾病进展和/或无限制毒性的患者每12周进行一次ipilimumab/安慰剂治疗，作为维持治疗的一部分，定期结束治疗。在该试验中，irPFS是主要终点，次要终点是总体生存率，无进展生存期，免疫相关的最佳总体缓解率，最佳总体缓解率和安全性。
　　 使用免疫相关RECIST的标准，并发伊匹木单抗联合化疗未达到主要终点irPFS。但是，分阶段的ipilimumab联合化疗双重疗法成功了。卡铂与紫杉醇联合治疗的irPFS中位数为46个月，同时给予ipilimumab时为55个月，而分阶段ipilimumab方案为57个月。关于世界卫生组织对标准的修改，据报道PFS对与对照组有关的分期ipilimumab组呈阳性反应，但并发ipilimumab组则并非如此。对照组的中位生存期为83个月，分期组为122个月。。但是在并发的ipilimumab组中未观察到生存获益。在亚组上进行的这项研究表明，与非鳞状组织学相比，分期治疗的鳞状组织学患者在整体生存率和irPFS方面获益。考虑到三个组的毒性，第3级和第4级不良反应是相同的：对照组-37％，同时组-41％，分阶段组-39％。2例死亡与治疗有关；其中一个在并发组中，另一个在组对照组中。
　　 观察一线伊立木单抗或安慰剂与卡铂和紫杉醇的影响和安全性，在晚期Sq小鼠中进行了III期研究。非小细胞肺癌。经历第4阶段或未经化疗的复发性NSCLC的患者，每21天接受安慰剂或卡铂和紫杉醇联合ipilimumab10mg/kg的治疗，诱导方案包括6疗程的化疗，ipilimumab或安慰剂对于疾病或反应稳定的患者，从第3到第6周期开始，然后每12周进行一次ipilimumab或安慰剂维持。总生存是主要终点。对956位患者进行了研究，其中749位接受了至少1剂治疗。ipiplimumab化疗的中位OS为134个月，而安慰剂化疗的OS的中位OS为124个月。
　　 目前正在进行另一项研究，这是1期临床试验，该试验与克唑替尼或厄洛替尼加依匹莫单抗有关，具体取决于患者是否表现出ALK或EGFR突变状态。两项试验的结果在Sq中将非常重要。NSCLC可以检查ipilimumab联合细胞毒性化疗的主要优势，或者在ALCL易位或EGFR共同突变的iCLIMC患者中给予ipilimumab联合靶向治疗的优势。
　　 曲美单抗
　　 Tremelimumab是完全人IgG2单克隆抗体，其针对人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4。该抗体是由辉瑞公司开发的。Tremelimumab目前正在临床开发中，用于治疗各种癌症。
　　 在非小细胞肺癌患者中，曲妥单抗作为单一疗法并未表现出任何特殊的益处，即使其作用机制与伊匹单抗相似。在2期转移性或局部晚期NSCLC患者的2期临床试验中，其结果状态令人印象深刻，已给予4个或更多铂类化疗周期，且反应随机分配至tremelimumab或最佳支持治疗。在治疗组的那些患者中，PFS未能达到该试验的主要终点，其客观缓解率仅为4％。在全部患者中，有五分之一被记录为3至4级不良反应，而最佳支持治疗组则没有不良反应。截至目前，特雷莫单抗与吉非替尼联合吉非替尼的1期临床试验正在进行中，该试验已针对先前治疗过的EGFR突变。提供了批准用于NSCLC的各种检查点抑制剂的摘要。
　　 抵抗检查点抑制剂
　　 对免疫检查点抑制剂治疗的原发性和继发性耐药机制尚不完全清楚，这是由于对与临床反应有关的免疫学，分子和临床因素的完整补充知识不足，以及对免疫检查点抑制剂治疗的长期优势所致。此外，存在一些具有免疫能力的临床前模型，其中免疫检查点抑制剂引起肿瘤消退，这限制了在患者中重新陈述肿瘤-免疫相互作用多样性的能力。为了证明获得性和原发性耐药的观察结果是正确的，最初必须考虑对免疫检查点抑制剂的“应答”模型以专注于关键步骤，以使其可以被肿瘤阻断，抑制或绕过，或者被免疫所选择以及肿瘤微环境的基质成分，通过破坏免疫系统的作用来抑制肿瘤的生长。
　　 在全局证明，有效的抗肿瘤免疫应答，随后PD-1/PD-L1梗阻需要克隆扩散以及抗原处理过的T细胞的再活化在肿瘤微。对于肿瘤相关肽抗原，抗原提呈细胞经过证明的展示和加工对于产生肿瘤反应性CD8T细胞至关重要，而MHCI/II取代了对这些抗原肽的识别。MHC结合的肿瘤抗原由独特的T细胞受体识别，该受体给出激活T细胞的第一个信号。后来，T细胞的完全活化研究了APC上B7对共刺激CD28受体在T细胞上的相互作用。通过克隆扩增，运输至TME，并最终释放溶细胞性效应分子来杀死HLA上显示肿瘤相关抗原的细胞，从而将效应T细胞与肿瘤特异性CD8T细胞区分开来。B和穿孔素。
　　 对于长期的免疫记忆，效应T记忆细胞必须与效应T细胞亚群区分开来，因为它们对Re与抗原-challenge。从所述缺陷所有上述，免疫检查点抑制疗法的故障发生时，由于三个主要的原因：缺乏抗肿瘤T细胞产生的，不充分的肿瘤特异性T细胞功能和T细胞记忆障碍。新抗原加工受损，缺乏足够或合适的新抗原和/或新抗原呈递受损可能导致肿瘤反应性T细胞发育受损。肿瘤微环境的肿瘤外源性免疫抑制成分和多种肿瘤内源性成分可导致T细胞功能不足。
　　 通过对接受免疫检查点抑制剂治疗的患者进行分析，很明显会出现免疫治疗的先天性和适应性耐药，因此，可能会限制免疫治疗的有效性。通过将放疗和化疗与其他免疫疗法混合使用，或将酪氨酸激酶抑制剂与靶向疗法结合使用，可以增强免疫检查点抑制剂方案的临床优势。正在进行一些临床试验，可以检测出大量疾病和临床病例中的治疗方法。目标不仅是提高免疫细胞相关肿瘤细胞破坏的活性和功能，甚至是针对其他免疫细胞，例如嗜中性粒细胞，髓样来源的抑制细胞。为了获得增强的针对癌症的免疫疗法功效，关键参数是有效应对耐药机制。最终，未来像具有不同的免疫疗法的免疫检查点抑制剂的合并，与化疗策略，酪氨酸激酶抑制剂或与放射治疗应着重恶性细胞以及它们的免疫活性细胞中起作用和微环境。
　　 克服治疗阻力
　　 很明显，可能发生对免疫治疗的原发性和适应性耐药，这限制了通过接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的治疗效果。这要求通过与其他免疫疗法，放疗，化学疗法或酪氨酸激酶抑制剂联合靶向治疗相结合的方法，使免疫检查点抑制剂治疗的临床利益最大化。所有这些治疗方法都在进行大量类似临床情况和疾病的大量临床试验。目标不仅是提高免疫细胞相关肿瘤细胞破坏的激活和功能，而且还将当前的概念扩展到其他免疫细胞，包括T调节细胞，中性粒细胞和髓样来源的抑制细胞，并通过免疫功能细胞诱导肿瘤浸润，最终使其更具免疫原性。为了在癌症中获得增强的免疫疗法功效，克服耐药机制将是关键。因此，未来的策略不仅应针对恶性细胞本身，而且应针对其微环境和免疫功能细胞的功能。这些策略将在后面的部分中介绍。
　　 其他免疫疗法与免疫检查点抑制剂治疗的组合
　　 在Checkmate012研究中，对于IV期NSCLC的一线治疗，已经研究了解决免疫反应和肿瘤微环境的想法，因为ipilimumab对CTLA-4的抑制作用是针对微环境的，这应该会增加nivolumab的疗效。在这种疾病中。这一概念的证明是由以下事实产生的：在亚组患者中，在24周时有39％的患者在PFS中观察到部分反应；而在63％的患者中观察到了部分反应。然而，目前的临床测试中还存在大量其他免疫调节化合物，例如与免疫检查点抑制剂结合的疫苗以及针对蛋白质的拮抗抗体或针对此类肽的激活抗体。
　　 化学疗法与免疫检查点抑制剂的组合
　　 检查点抑制加上化学疗法可能会显示出额外的好处，因为细胞毒性药物的作用不仅是导致恶性细胞死亡，从而释放出与癌症相关的游离抗原，而且还可以干扰一系列具有免疫功能的细胞的功能。因此，作为示例，通过蒽环类药物增加树突状细胞的活化，进行了通过环磷酰胺和通过CD8+细胞增强的抗肿瘤CD4+细胞的细胞识别和裂解，并且顺铂撤销了T调节细胞和髓样来源的抑制细胞的活性。
　　 酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合
　　 在将靶向疗法与免疫检查点抑制相结合的早期研究中，使用ipilimumab和vemurafenib的研究表明，必须谨慎对待潜在的严重毒性，尤其是肝毒性。这似乎取决于所选择的药物及其应用的顺序，例如，令人印象深刻的是，nivolumab与VEGF抑制剂或TKI的组合可降低T调节细胞的数量和功能。
　　 放射疗法与免疫检查点抑制剂的组合
　　 正在进行的大量临床试验确定了检查点抑制剂与放疗联合使用的效果，该效果主要是通过诱导源自破坏性癌细胞的抗原暴露引起的绝对效应和诱导I型IFN反应来观察到的。
　　 不利影响
　　 每个硬币都有两个面。不良反应和耐药性的发展是检查点抑制剂的另外两个方面。没有药物会产生一些副作用或副作用。免疫检查点封锁可能会导致因过度免疫反应刺激引发的显著免疫相关的不良事件，否则由于绝对自身免疫现象。在7\10的CTLA-4抑制患者中注意到了这些不良反应，而在PD-1抑制剂治疗的10例患者中，只有2-3例发生了这些副作用。除此之外，使用免疫检查点抑制剂还可以观察到内分泌疾病，皮肤病学表现，心脏毒性，肺毒性，胃肠道疾病。有关不利影响的详细信息将在随后的章节中给出。
　　 甲亢
　　 抗PD-1/PD-L1药物和CTLA-4药物可观察到甲亢，尽管其频率不如甲亢少。尼古鲁单抗，pembrolizumab，伊匹木单抗或尼古鲁单抗和伊匹木单抗的组合均可观察到。谁开发甲亢通常出现如腹泻，心动过速，多汗，震颤，甚至眼球突出。
　　 肾上腺改变
　　 用抗PD-1/PD-L1药物很少观察到肾上腺改变的发生率。肾上腺改变的患者通常表现出恶心/呕吐，皮肤色素沉着，体重减轻和疲劳等症状。
　　 垂体
　　 在接受抗CTLA-4药物的患者中，垂体炎更容易发生。用抗PD-1/抗PD-L1药物也观察到垂体炎。垂体通常通过恶心/呕吐，性欲减退，疲劳，肌肉无力，轻度低钠血症，体位性低血压，头痛。
　　 糖尿病
　　 接受抗PD-1/PD-L1药物的患者可能发展为1型糖尿病。排除多尿症等尿输出频率升高的症状。
　　 皮肤病表现
　　 在接受抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4药物的患者中，皮肤毒性是最常见的不良反应之一。
　　 皮疹
　　 在用抗PD-1/PD-L1药物治疗的患者中，皮疹是最常见的皮肤毒性反应。患者皮疹通常本症状，如具有或不具有丘疹红斑斑，与苔癣样皮炎，瘙痒症，和spongiotic皮炎。
　　 其他皮肤疾病
　　 对于抗PD-1/PD-L1药物和抗CTLA药物，已经诊断出许多其他皮肤病学改变。并且已经描述了患有其他皮肤疾病的实体，例如大疱性天疱疮，史蒂文斯-约翰逊综合征或牛皮癣。
　　 心脏毒性
　　 使用抗CTLA-4药物和抗PD-1/PD-L1药物可能会发生心脏事件。这些事件可能会危及生命，并导致暴发性情况。
　　 心肌炎
　　 已经描述了用抗CTLA-4药物和抗PD-1/PD-L1药物治疗心肌炎。与诸如nivolumab，pembrolizumab之类的药物或与ipilimumab和nivolumab合并的心肌炎更为频繁和严重。症状可能会有所不同，如心pit，呼吸困难或胸痛，心律不齐，心包/胸腔积液，血清肌钙蛋白水平升高，BNP升高。
　　 心包炎
　　 自身免疫性心包炎很少与接受抗PD-1/PD-L1药物的患者相关。心包炎患者通常表现为发烧，胸痛，呼吸急促和心包摩擦擦等症状。
　　 肺毒性
　　 在最近的荟萃分析中，接受抗PD-1/PD-L1药物的患者可能会产生肺毒性。诊断为干咳，呼吸困难，肺炎，感染性肺炎，肺炎等症状可能导致呼吸衰竭。
　　 肠胃不适
　　 胃肠道疾病是免疫疗法最常见的毒性之一。
　　 结肠炎
　　 结肠炎在单独或联合接受抗CTLA-4药物的患者中比使用单一抗PD-1/PD-L1药物治疗的患者更常见。观察到症状，如腹痛，血性或水性腹泻，固有层扩张，绒毛变钝，发烧，正常粘膜，急性炎症，易碎性，轻度红斑至严重炎症，并伴有粘膜颗粒和溃疡。接受抗CTLA-4药物如ipilimumab的患者也被诊断患有克罗恩病，上皮内淋巴细胞，感染性腹泻，溃疡性和伪膜性结肠炎。
　　 肝炎
　　 接受抗CTLA-4药物以及抗D-1/PD-L1药物的患者会出现肝炎。肝炎患者会出现肝丙氨酸转氨酶血清水平升高，天冬氨酸转氨酶升高，疲劳，发烧，暴发性肝炎，不适和死亡等症状。还可以诊断为嗜酸体，小叶性肝炎以及散乱性坏死灶，胆管增生，局灶性内皮炎，胆管炎和胆管损伤，融合坏死和组织细胞聚集体等症状。
　　 胰腺炎
　　 在接受抗PD-1/PD-L1药物的患者中，如nivolumab，pembrolizumab，阿替唑单抗，durvalumab和avelumab胰腺炎更为常见。胰腺炎患者通常表现为脂肪酶升高，血清淀粉酶升高，胰腺肿胀，组织造影剂增强和小叶形成减少等症状。
　　 血液系统疾病
　　 血液系统疾病很少与抗PD-1/PD-L1治疗和抗CTLA-4药物相关。
　　 再生障碍性贫血
　　 用抗PD-1药物如nivolumab和pembrolizumab或将nivolumab与作为抗CTLA-4药物的ipilimumab联合观察到再生障碍性贫血。在再生障碍性贫血中观察到诸如全血细胞减少症和细胞减少和基质性水肿等症状。
　　 自身免疫性溶血性贫血
　　 在接受抗PD-1药物的患者中，已诊断出自身免疫性溶血性贫血。AHIA患者通常表现为胆红素升高，网织红细胞计数和触珠蛋白降低，乳酸脱氢酶升高和球囊增多等症状。
　　 免疫性血小板减少性紫癜
　　 据报道，接受抗PD-1/PD-L1药物的患者如nivolumab，pembrolizumab，阿替唑单抗和durvalumab，已被ITP报道。还已诊断出尼托仑单抗和依匹莫单抗的组合是ITP的抗CTLA-4药物。ITP患者通常表现出以下症状：血小板相关的igg升高，血小板计数降低，正常白细胞计数升高，巨核细胞数量升高和血红蛋白水平升高。
　　 肾脏病改变
　　 肾病学改变通常与抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4药物有关。
　　 急性间质性肾炎
　　 急性间质性肾炎是一种炎症性疾病，通常与抗PD-1/PD-L1和CTLA-4药物相关。急性间质性肾炎患者通常表现为血尿，少尿和/或高血压，发烧，嗜酸性粒细胞增多和皮疹，肌酐升高，嗜酸性粒细胞增多，炎性浸润和轻度低钠血症，间质性水肿。
　　 眼综合症
　　 眼科免疫相关不良事件很少发生。
　　 葡萄膜炎
　　 葡萄膜炎与抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4药物相关。像结膜发红，畏光，漂浮物，视力模糊和眼痛症状与葡萄膜炎。
　　 Vogt–Koyanagi–Harada综合征
　　 Vogt–Koyanagi–Harada样综合征在接受抗PD-1药物的患者中被诊断出。Vogt–Koyanagi–Harada综合征可观察到视力模糊，双眼葡萄膜炎渗出性视网膜脱离，皮肤和神经系统症状等症状。
　　 其他眼毒性
　　 葡萄膜积液
　　 据报道，接受抗PD-1/PD-L1的患者如nivolumab，阿替唑单抗和pembrolizumab发生葡萄膜积液。葡萄膜扩散的患者通常表现为视力模糊，发红和眼，浆液性脉络膜脱离，包括视网膜中央凹和视网膜下液的存在。
　　 视网膜病变
　　 视网膜病变等不良反应与抗PD-1/PD-L1药物相关。诊断患有像造成视力模糊。
　　 风湿病
　　 免疫介导的风湿性不良事件被低估了，因为许多临床研究并未报告此类不良事件。
　　 关节痛/肌痛
　　 关节痛/肌痛已被广泛报道与抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4药物有关，并且也有与nivolumab和ipilimumab联合使用的报道。它尤其与抗PD-1药物有关。应该排除关节炎或肌炎的炎症迹象。
　　 关节炎
　　 在单药治疗中用抗PD-1/PD-L1药物治疗的患者有关节炎的报道，如nivolumab，pembrolizumab，阿替唑单抗或durvalumab以及与抗CTLA-4药物如ipilimumab联合治疗。关节炎患者通常表现出诸如关节痛，关节压痛，肿胀，发热，晨僵，关节发红和炎症迹象等症状。
　　 肌炎
　　 用抗PD-1/PD-L1药物或抗CTLA-4药物治疗的患者观察到肌炎。像轻度肌痛，心肌炎或陪同重症样的特点和弱点危及生命的横纹肌溶解症状，应排除。
　　 神经系统疾病
　　 神经毒性的发生是罕见的，并且只有少数几例使用抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4药物发生免疫相关的神经毒性的报道。
　　 急性/慢性脱髓鞘性多神经根神经病
　　 据报道，接受抗PD-1药物的患者患有急性/慢性脱髓鞘性多发性神经根神经病。急性/慢性脱髓鞘性多发性神经病通常与症状，如感觉缺失，感觉异常，味觉丧失，礼物视力下降，复视，构音障碍和虚弱。
　　 脑炎
　　 在最近的一项荟萃分析中，据报道接受抗PD-1/PD-L1药物和抗CTLA-4药物的患者患有脑炎。可能会出现呕吐，疲劳，发烧，精神错乱，单核细胞多核细胞增多症，小脑症状占主导的症状，痉挛性震颤，动作改变，步态障碍和震颤等。
　　 重症肌无力和肌无力样综合征
　　 重症肌无力和类似重症肌无力的综合征与接受抗PD-1/PD-L1药物治疗的患者有关。也已经报道了抗CTLA-4药物如ipilimumab。重症肌无力和类肌无力综合征的患者通常表现出胸腺瘤等症状或影响呼吸肌组织。
　　 围绕免疫疗法技术的研究已迅速为开发有前途的肺癌治疗方法画出了一条至关重要的道路，从而改善了肺癌组织学的治疗效果。免疫检查点抑制剂对诊断为肺癌的个体的报告产生了显着影响，并导致雄伟的临床活动和持久的反应。Checkpoint抑制剂免疫疗法改善了肺癌的治疗方法，并提高了患者的生存记录。尽管具有如此令人印象深刻的优势，但在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中仍产生了耐药性。使用抑制检查点的免疫疗法可能会在报告的一组显着个体中导致免疫相关的不良事件，这是由于引入了过度免疫反应性刺激或导致了完全的自身免疫发生。未来应进行开发新药或疗法的研究，以提高总体缓解率或克服缓解率并应对其副作用。