恶病质晚期非小细胞肺癌

　　癌症厌食-恶病质综合征是一种多灶性疾病，与发病率和死亡率增加，生活质量差，治疗结果差有关。据估计，CACS发生在50-80％的癌症患者中，并且在肺癌和胃肠道癌症中更常见。CACS的特征是非自愿体重减轻，定义为体重指数低的患者在6个月内体重减轻超过5％，或体重减轻2％以上。诊断时，约60％的肺癌患者体重减轻，它表明预后不良。因此，非小细胞肺癌是使人衰弱的疾病，而QOL是治疗中的重要因素。CACS的治疗目标包括改善食欲，瘦体重，静息能量消耗，QOL，运动状态和炎症状态。已经针对克服CACS的多种疗法进行了测试，但目前尚无标准的护理或有效的治疗方法。Ghrelin是由胃肠道中的ghrelinergic细胞产生的神经肽。Ghrelin激动剂还诱导生长激素分泌和胰岛素样生长因子1。GH和IGF-1不仅可以刺激食欲，而且可以防止能量消耗，从而增加LBM和脂肪量。这是相反与皮质类固醇和孕激素的药物，其中仅刺激食欲和总体重。在癌症患者中报告的血浆生长素释放肽浓度是多种多样的。在肺癌患者中，一些报道表明，与对照组相比，ghrelin的浓度正在增加。Ghrelin还在癌症恶病质的鼠模型中显示出抗炎作用。因此，生长激素释放肽模拟物被认为是一种有前途的方法，目前正在研究其对CACS的潜在影响。
　　 Anamorelin是口服的低分子量Ghrelin激动剂。Anamorelin的随机对照试验显示，与NSCLC患者相比，安慰剂耐受12周的治疗耐受性良好，LBM，TBW，QOL和食欲明显改善。在晚期NSCLC患者阿拉莫林试验中，患者的背景进行了很好的随机组之间平衡，但组显示化疗治疗的患病率的差异，催吐化疗风险，治疗方法和12周内的死亡率。因此，在临床环境中，anamorelin在NSCLC患者中的疗效尚不清楚。支持阿那莫林抗CACS功效的证据可能为开发新的恶病质治疗策略提供基础。在本研究中，出国看病网进行了系统的综述和荟萃分析，以评估阿那莫林治疗非小细胞肺癌所致恶病质的功效。这项研究的终点是阿那莫林对NSCLC和CACS患者的TBW，LBM，QOL和不良事件的影响。
　　 这项荟萃分析是根据PRISMA声明进行的。出国看病网在以下电子数据库中搜索了始于2016年12月的研究：Cochrane对照试验中央注册，MEDLINE，EMBASE和CINAHL和OvidSP。出国看病网还使用相同的搜索词搜索了截至2016年12月的美国临床肿瘤学会和欧洲医学肿瘤学会参考文献的摘要和会议报告。搜索策略基于与信息专家的讨论，并且已针对每个数据库进行了适当修改。搜索策略包括自由文本单词，标题/摘要中的单词以及医学主题词的组合。搜索仅限于涉及人类参与者的同行评审研究。搜索策略中包括了其他地区使用的不同术语和拼写形式，以确保搜索捕获到该主题的所有潜在相关研究。
　　 出国看病网纳入了所有已发表和未发表的随机对照试验，这些试验评估了阿那莫林对晚期NSCLC患者CACS的疗效。当有足够的信息可用于偏倚评估和荟萃分析的风险时，包括仅发表摘要的研究。在这篇综述中，出国看病网针对表现出CACS的晚期经病理证实的NSCLC患者。主要结果是TBW。次要结果包括LBM，OS，HGS，QOL和AE。符合条件的研究必须满足以下所有条件：研究设计为RCT；研究涉及已确认晚期NSCLC和CACS的患者；研究比较了Anamorelin和安慰剂；研究报告了上述至少一项结局指标；治疗开始后第12周可获得临床数据。出国看病网排除了动物研究和体外研究。
　　 两名研究人员独立筛选了标题和摘要，其中包括确定相关性的关键术语。然后，检索相关文章的全文以评估资格。通过与第三作者协商和讨论解决了任何分歧。为每项研究记录了以下信息：干预措施的详细信息和比较方法；随机分配到每组和减员的患者数；结果数据；第一作者的名字；出版年份；试用阶段；掩蔽;潜在的恶性肿瘤；患者年龄；以及随访时间。如果没有足够的数据，出国看病网将联系作者并要求未发布的数据，或者出国看病网根据其他可用的摘要统计数据或已发布数据中的数据估算数据。所有数据均收集在在可能的情况下按意图进行治疗。KN和SY用Cochrane系统干预评论手册中使用偏倚工具的风险独立评估了每项研究的质量。根据以下标准评估偏见的风险；随机序列的产生，隐藏的隐藏，参与者和人员的盲目性，结果评估的盲目性，不完整的结果数据，其他偏见。通过与第三作者讨论解决了冲突
　　 参加者分为两组。anamorelin组和安慰剂组。Anamorelin组根据他们接受的anamorelin剂量进一步分为两个亚组进行亚组分析。使用ReviewManager5.3版进行数据合成和分析。在differnet研究中以相同方式测量结果时，连续结果度量表示为平均差异。平均值和中位数是不同的概念，通常代表不同的值。因此，出国看病网认为将平均值和中位数混合在一起进行分析会导致错误的结果。当获得的结果在概念上相同，但使用不同的度量标准时，将使用标准化均值。当每个组的SD更改不可用时，使用RevMan计算器根据标准误差进行重构。OS是根据已发表研究的数据计算为危险比。出国看病网使用逆方差方法计算了合并结果的HR。风险比用于评估AE。
　　 出国看病网根据《Cochrane干预措施系统评价手册》，在每个Tau2，I2和Chi2统计量的荟萃分析中评估了统计异质性。当Chi2检验异质性时，当I2大于30％且Tau2大于零或p值小于0.10时，出国看病网认为异质性很重要。从每个研究数据与固定效应建模，当没有异质性存在。当存在异质性时，出国看病网使用随机效应模型进行荟萃分析。为了提高测试结果的有效性，出国看病网进行了敏感性分析。所有置信区间的双面概率覆盖率均为95％。一个P-值小于0.05被认为是显著。当荟萃分析中包含10项或更多研究时，并目视检查了其不对称性，以探索任何发表偏倚。当存在可能影响结果的偏见风险很高时，出国看病网进行了敏感性分析。偏倚的高风险定义为：随机序列生成不足，分配隐藏不足或超过20％的数据丢失。
　　 根据搜索策略，在最初的搜索中总共确定了120条记录。此外，通过ESMO和ASCO的年度会议，出国看病网还发现了另外两项研究。第四两项研究被排除，因为它们是重复的。回顾了52个研究，动物或体外研究为18个研究。出国看病网检索了其余10篇研究的全文，最终，包括6篇RCT在内的5篇文章符合出国看病网的纳入标准。所包括的RCT和参与者信息的特征。有5项RCT靶向NSCLC患者，其中1项RCT包括患有多种癌症的患者。在一份出版物中一起报告了两个RCT的结果，出国看病网分别将它们指定为Temel2016和Temel2016。在Temel2016研究中，主要终点仅报告了中位数，但没有平均值，而第二终点被报告了平均值。因此，该研究无法获得LBM和HGS的数据。六个RCT中总共包括1641名参与者。在这些RCT中，有5个使用了anamorelin剂量为100mg，另外3个使用了anamorelin剂量为50mg。所有六项研究均将安慰剂用于对照组。
　　 有两个RCT和1157个报告了OS。对OS进行了1年评估，这些患者服用了anamorelin12周。合并使用anamorelin治疗的患者的OS汇总HR与接受安慰剂的OS相比无显着差异。研究显示中等异质性。Temel2016+的操作系统数据来自两个RCT：ROMANA1和ROMANA2。五项RCT与570例患者报告了HGS。与LBM分析类似，其中两个RCT报告了HGS的中位数。因此，这些未包括在分析中。出国看病网发现，考虑所有数据后，Anamorelin不能改善HGS。此外，亚组分析显示干预组和安慰剂组之间的HGS差异无统计学意义。异质性较低。
　　 QOL的荟萃分析包括6项RCT和1474例患者。为了评估QOL，两个RCT使用了厌食/恶病质治疗功能评估的厌食/恶病质量表，一个RCT使用了经调整的安德森症状评估量表，两个RCT使用了生活质量问卷接受抗癌药物量表的患者，一项RCT使用MD安德森症状量表量表。由于研究之间的评估方法不同，因此出国看病网采用了SMD。出国看病网发现，Anamorelin显着改善了QOL与安慰剂相比。亚组分析显示，对于50mganamorelin和100mganamorelin都有显着改善。异质性较低。亚组之间的差异不显着。数据有关的胃口生活质量的一部分在三个随机对照试验提供第357例患者。Anamorelin100mg患者的食欲显着改善。但是，50mg的患者食欲没有改善。结果，综合结局没有明显改善。此外，亚组分析显示出显着差异。在六个RCT中报告了总共1632例AE1236例。总体而言，研究之间在发生任何AE的频率上没有差异或频率为3或4级AE。因为存在高度异质性，出国看病网应用了随机效应模型。进行了敏感性分析以检查结果的可靠性。出国看病网在没有进行包括各种癌症患者在内的研究的情况下重复了荟萃分析。该省略没有改变任何结果。并且，出国看病网进行了敏感性分析，以评估Temel的两项研究的大权重。结果没有改变。
　　 在本研究中，出国看病网对RCT进行了荟萃分析，以进行全面的系统评价，以评估阿那莫林治疗的效果。这项研究是第一个荟萃分析，用于评估阿那莫林对晚期NSCLC伴CACS患者的疗效和安全性。通过出国看病网的系统评价策略，出国看病网确定了所有相关研究。出国看病网的荟萃分析表明，Anamorelin在TBW和QOL方面提供了显着改善。与50mg剂量相比，Anamorelin100mg似乎有更好的疗效。因此，建议以适当剂量服用100毫克。例如，在食欲分析中，100mg明显改善，而50mg毫克不显着。与出国看病网的综合结果相比，预计100mganamorelin的疗效更好。但是，Anamorelin并未显着影响OS或HGS。此外，不良事件的发生频率与安慰剂相同。因此，阿那莫林表现出良好的耐受性。出国看病网的分析表明，Anamorelin可以安全地防止体重减轻并改善QOL。晚期NSCLC是一种导致快速消瘦的疾病，在12周时的疗效为早期临床获益。
　　 出国看病网的研究证实，与安慰剂相比，Anamorelin不会增加AE。该结果与RCT中报告的结果相似。但是，RCT之间报告的不良事件发生率差异很大。对于这种变化的一个解释可能是，AEs受到化学疗法的高度影响，这在研究过程中是允许的。因此，每个RCT中不良事件的评估存在局限性。在这项研究中，出国看病网基于多项测试结果评估了使用阿那莫林期间发生的不良事件。
　　 人们认为CACS会消耗能量和蛋白质，从而导致不良的预后。在新的国际共识中，恶病质被定义为体重减轻超过5％，CACS的概念包括体重减轻。在癌症患者中，减肥在临床环境中是一个严重的问题，因为它导致不良的预后。在先前对3047例癌症患者进行分析的研究中，发现疾病发作后体重减轻5％或更多是一种预后因素，与疾病，组织类型或PS无关。BMI调整后的体重减轻是有意义的预后因素。当根据BMI调整体重减轻后，体重严重减轻的组的存活率比体重减轻较轻的组低4.9倍。化疗开始时体重减轻与缓解率降低和毒性增加相关。相反，肥胖是在肿瘤治疗方面的优势。出国看病网的研究表明，Anamorelin可以防止体重减轻，甚至可以增加体重。这种作用可以改善这些患者的长期预后和QOL。
　　 恶病质被认为是与癌症晚期有关的问题，但实际上，已发现它发生在早期。肿瘤学上，恶病质不依赖于临床阶段。因此，通过在早期阶段通过药理或营养干预措施来控制恶病质，出国看病网可能能够同时改善QOL和OS。早期姑息治疗有助于NSCLC患者OS延长。在他们早期的姑息治疗中，提供了控制食欲不振和体重减轻的功能。因此，早期的恶病质治疗应成为早期姑息治疗的一部分。但是，临床医生对癌症相关恶病质的了解仍然很差。用Anamorelin建立新的治疗方法可能会提高对CACS的认识，这可能会导致肿瘤治疗标准的改变。
　　 本研究有几个局限性。首先，没有长期疗效的数据报道，长期治疗效果尚不清楚。然而，在ROMANA3试验中，anamorelin的耐受性为24周，该试验扩展了Temel2016试验，参与者相同。在那项研究中，阿那莫林未能改善与CACS相关的死亡率。但是，尽管OS评估了1年，但这些患者仅服用了anamorelin12周。因此，治疗持续时间可能不足以检测临床上的显着变化，尤其是在OS中。其次，ITT和按方案分析之间缺乏区分是一个局限。在采用的六个RCT中，有四个被描述为进行了ITT分析，一项是按协议分析，另一项是不清楚。因此，并非所有RCT的数据都基于ITT。此外，即使在据描述已进行ITT分析的RCT中，作者也报告了12周患者的可用数据。此问题的原因尚不明确，但可能是由于早期死亡而中断。由于所采用的RCT是针对晚期NSCLC化疗患者，因此不可能为所有参与者衡量某些结局，因为它们的可用性取决于早期死亡。因此，该分析无法处理较早死亡的竞争风险。第三，不幸的是，测量LBM和HGS的最大RCT不能包括在汇总数据分析中，因为这些作者只提供了中位数，而不是平均值。出国看病网联系了作者以收集更多数据，但几乎没有得到答案。这些研究的现有数据表明，阿那莫林具有良好的疗效。此外，该研究不是基于个人参与者的数据，而是基于已发布的汇总数据。因此，出国看病网不能排除影响结果的可能性。但是，出国看病网纳入的所有试验均具有同期结果，从而提高了结果的可靠性。
　　 健康相关的QOL是一个重要目标，要实现此目标，出国看病网必须改善对癌症患者的支持治疗。出国看病网的荟萃分析表明，Anamorelin可以减少癌症引起的恶病质患者的体重减轻并改善其QOL。出国看病网得出的结论是，anamorelin代表了NSCLC患者CACS的有前途的治疗选择。