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肺癌多阶段致癌和进展的随机模型 |
肺癌发展中需要肺干细胞基因组中的三个驱动程序突变。肺癌的发展存在性别差异。为了进一步减缓肺癌的风险,将需要在早期阶段加大对致癌物的控制力度。
在本文中,出国看病服务机构提出了一个随机的多阶段模型,该模型结合了恶性前细胞的克隆扩增和突变事件。使用特定年龄的肺癌作为测试系统,所提出的模型用于拟合监测,流行病学和最终结果注册中心中的发病率数据。出国看病服务机构首先使用具有不同突变数的模型来拟合所有肺癌患者的数据。出国看病服务机构的结果表明,尽管肺干细胞基因组中的2至6个驱动基因突变对于正常的肺干细胞成为恶性细胞是合理的,但在肺癌的发展中最有可能发生3个驱动基因突变。另外,采用这些模型分别拟合女性和男性患者的数据。有趣的结果是,对于女性患者数据,最佳拟合模型包含四个突变,而对于男性患者数据则为三阶段模型。最后,稳健性分析表明,在降低肺癌风险方面,细胞净增殖率的降低比突变率的降低更有效。
癌症是一种涉及癌基因,肿瘤抑制基因和稳定性基因动态变化的疾病,并具有选择性优势。这些优势已在“癌症标志”中概述,共同决定了恶性肿瘤的生长:生长信号的自给自足,对生长抑制信号的不敏感性,对程序性细胞死亡的抵抗力,无限的复制潜力,持续的血管生成,组织浸润和转移,避免免疫破坏,使细胞能量失调。作为用于染色体和可视化的技术,越来越多的数据表明,人类癌细胞包含众多突变。但是,某些自我更新组织肿瘤中的一半或更多突变发生在瘤形成之前,即首次驱动突变的发生。从历史上看,癌症研究的重点是基于赋予选择性生长优势的驱动基因突变。全面的测序工作揭示了人类癌症常见形式的基因组图谱,这表明典型的肿瘤包含具有两个至八个驱动基因突变的细胞。更好地了解这些恶性途径是癌症研究中最紧迫的需求之一。
为了描述细胞的生长,死亡和突变,已经开发了随机模型作为理解从正常细胞到恶性肿瘤的途径中基本生物学过程的基本工具。作为一项开创性研究提出了无克隆扩增的多阶段模型,他们注意到许多癌的年龄特异性发病率似乎随着年龄的增长而增加。但是,该模型忽略了以下事实:许多癌症是由癌前细胞的增殖发展而来的。为了解决这个问题,阿米蒂奇然后开发了假设为两个阶段的过程的启动-促销模型。该两阶段模型可以推广到具有更多突变的模型。例如,已经提出了许多扩展模型来说明大量的恶变前阶段,例如带有年龄结构,多尺度模型,随机反应扩散系统等。这些模型主要关注细胞群体动力学和影响肿瘤发生的关键过程。
肺癌是世界上与癌症相关的死亡的主要原因,也是男女中最常见的癌症类型之一。必须研究恶性肿瘤的发生以改善肺癌的预防和治疗。对于肺癌,机制建模研究几乎完全集中于用于研究吸烟和辐射对肺癌风险影响的两阶段模型。但是,问题是这两个突变是否足以引起肺癌。最近,多阶段模型被用于研究肺癌,这表明肺癌的发展需要三个驱动基因突变。此外,这三个驱动突变体对放射线对肺癌发展的影响给出了合理的解释。因此,有必要检查三突变模型或突变更多的模型是否可以对肺癌的发展提供更准确的描述。
癌症研究中的一个悬而未决的问题是恶性转化过程中所需的限速步骤数。许多生物学家研究了有效突变的最大数目。但是,尚不清楚这些阶段是否是恶性肿瘤通路上的必要事件,或者它们是否与基因组水平的事件相对应。为了解决这个问题,这项工作提出了一个随机的多阶段模型,以便为肺癌的发生寻找正确数量的突变。用于预测癌症发生率的相关数学公式是危险函数,它表示先前没有肿瘤的个体中癌症的发生率。应用来自注册中心的肺癌发病率数据来拟合具有不同阶段数的随机模型。这是比较涉及肺癌致癌作用的最佳基因突变数中性别差异的第一项工作。
肺癌的发病率数据可从注册中心获得。为了进行分析,出国看病服务机构使用了18个地理区域中按性别,年龄和日历年报告的肺癌和支气管发病率。人口基础来自人口档案,按性别划分,并按日历年和5岁年龄组进行交叉制表。出国看病服务机构的分析涉及1993-2012年期间男性和女性的所有种族的总和。费率以每10万人的案件数表示。80岁以上年龄段的男性和女性被排除在外,因为80岁以下的人的年龄在迅速下降。以摘要形式给出用于分析的数据。诊断年度的病例和人群数据作为补充文件提供。 |
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