派姆单抗在肺癌中的作用

　　近年来，由于对致癌基因和非致癌基因定义的“野生型”患者提供了新的有效药物，晚期非小细胞肺癌的治疗前景有所改善。晚期NSCLC的主要治疗进展是：认识到组织学对于定义一线化疗的重要性，对具有鳞状和非鳞状组织学的WT患者采用不同的治疗方案。特别是，对于非鳞状细胞学WTNSCLC患者，使用含培美曲塞或贝伐单抗的铂类组合已成为标准治疗，而培美曲塞的维持治疗为部分患者提供了进一步的机会；EGFR，ALK，ROS1抑制剂在具有EGFR激活突变，ALK或ROS1的患者中的疗效证明重排；凭借其创新的作用机制和良好的安全性，免疫治疗剂的开发似乎为肺癌治疗开辟了新纪元。
　　 一个研究最多的免疫关卡途径涉及PD-1，细胞表面受体最初研究体外凋亡过程中，发现在T-细胞的鼠群。最初的临床前研究表明，正常鼠淋巴组织的胸腺，脾脏，淋巴结和骨髓显示出少量的PD-1细胞。但是，通过体内抗CD3单克隆抗体治疗，胸腺细胞以及脾脏和淋巴结中的T细胞中出现了大量的PD-1种群。此外，通过体外在胸腺细胞和脾T细胞的不同亚群中强烈诱导PD-1抗原表达刺激，导致T细胞活化和细胞死亡。这些数据表明PD-1抗原可能在淋巴细胞的克隆选择和经典类型的程序性细胞死亡中起作用。然后在活化的T细胞，B细胞，巨噬细胞，Tregs和自然杀伤细胞的表面上证实了PD-1受体。该受体与其在癌细胞和抗原呈递细胞上表达的B7配体PD-L1/B7-H1或PD-L2/B7-DC的结合导致抑制T细胞的增殖和免疫反应。PD-1/PD-L1信号的激活是肿瘤逃避抗原特异性T细胞免疫应答的主要机制。否则，阻断PD-1或PD-L1的抗体会逆转这一过程并增强抗肿瘤免疫活性。迄今为止，已经批准了四种抗PD-1和PD-L1抗体用于治疗转移性和局部晚期不可切除的NSCLC患者：尼古鲁单抗，pembrolizumab，atezolizumab和durvalumab。
　　 这篇综述总结了使用pembrolizumab治疗NSCLC和小细胞肺癌的I–III期临床研究的临床前证据和临床数据，重点是导致最近批准单线治疗或单线治疗的结果。晚期非小细胞肺癌患者联合化疗。
　　 Pembrolizumab是抗PD-1高度选择性的，人源化单克隆的IgG4-κ同种型抗体能够阻断PD-1/PD-L1的相互作用，而同时保留了主机的T-细胞抗肿瘤功能。与其他免疫球蛋白G同种型不同，IgG4亚类对C1q和Fc受体的亲和力低，因此，Pembrolizumab与T细胞上PD-1的结合不会激活补体系统。临床前模型中的分子结构和药代动力学与尼古鲁单抗非常相似。相反，atezolizumab和durvalumab是人源化IgG1单克隆抗体抗PD-L1，可阻止PD-L1-PD-1和PD-L1-B7.1相互作用。据推测，由于针对PD-L1的单克隆抗体仍然允许PD-1与其其他配体PD-L2相互作用，因此可以减少对负抑制信号的阻断并导致自身免疫性降低。然而，目前尚无明确的证据表明不同的作用机理导致不同的疗效，并且PD-L1和PD-1抑制剂之间不良事件的总发生率也相似。
　　 在植入人外周血单个核细胞的人源化小鼠模型中评估了放射性标记的派姆单抗的生物分布和药代动力学。正电子发射断层扫描成像用于评估药物的全身分布。在动物模型中获得的数据外推至人类，以估算示踪剂的剂量。放射性标记的派姆单抗显示在血液中迅速分布，并逐渐减少，清除半衰期为38小时。肝和脾组织表现出最大的药物吸收，肝脏从6小时到168小时显示药物浓度降低了50％。
　　 首先在一项I期篮子研究KEYNOTE-001中研究了Pembrolizumab，该药物评估了Pembrolizumab在晚期NSCLC患者中的副作用，安全性和抗肿瘤活性。该研究的目的还在于确定和验证与帕姆单抗获益的可能性增加相关的肿瘤PD-L1表达水平。将局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者纳入多组队列研究，以培训组或验证组接受派姆单抗每3周2或10毫克/千克或每2周每10毫克接受pembrolizumab。共有495名患者接受了至少一剂派姆单抗，其中101名是未接受过治疗的患者，而394名曾接受过治疗的患者；但是，由于仅在研究的后期才加入每公斤2毫克的剂量，因此该队列仅招募了6名患者。大多数患者患有非鳞癌，其中15.5％的患者出现EGFR突变，而2％阿尔克易位此外，10％的患者有脑转移史。一般而言，治疗耐受性良好：最常见的AE是疲劳，瘙痒，食欲下降和关节痛，10mg/kgQ3W与10mg/kgQ2W；参加2mg/kg队列研究的6名患者人数太少，无法接受任何建议。总体缓解率为19.4％；有趣的是，在分析之时，有84.4％的反应者没有进展，证实了免疫反应者可能具有长反应的普遍信念。所有患者的中位总生存期为12个月：先前接受治疗的患者为9.3个月，未接受治疗的患者为16.2个月。为了发展可靠。PD-L1阳性定义为使用抗PD-L1抗体克隆22C3在至少1％的细胞中进行膜染色，并选择最初的一组患者来定义pdl1的临界值。通过受体工作特性曲线选择的临界值是膜染色的50％，似乎可以确定对pembrolizumab的高应答。为了验证该最初发现，选择了第二组患者，称为验证组。在验证组中，PD-L1>50％的患者的反应率超过了得分为1–49％的组和得分为<1％的组。初次治疗的患者和先前接受治疗的患者均证实了这一发现。
　　 在KEYNOTE-010试验中探讨了派姆单抗在预处理的NSCLC患者中的疗效。KEYNOTE-010是一项随机的II/III期临床试验，该试验招募了先前接受过治疗的任何组织学但PD-L1表达≥1％的NSCLC患者。在这项研究中，还包括EGFR突变的患者和ALK易位的患者以及脑转移稳定的患者。患者被随机分配，每3周接受2mg/kg的派姆单抗，每3周接受10mg/kg的多效唑或多西他赛75mg/m2每3周一次。不允许交叉。主要终点分别是总体生存率和无进展生存期，二者均分别>1％PD-L1表达和>50％PD-L1表达。与多西他赛相比，在总人口中，派姆单抗改善了总生存期，危险比为0.71对于2mg/kg的派姆单抗对于10mg/kg的派姆单抗，％CI：0.61。在总人群和PD-L1肿瘤比例评分的患者中，两个派姆单抗组的总生存率相似50％或更高。在非鳞状和鳞状肺癌中均观察到了这种作用。相反，在PFS中没有发现差异。pembrolizumab和docetaxel的中位反应时间均为9周。两个派姆单抗组的总客观应答率为18％，是多西他赛的9.3％的两倍。在PD-L1>50％的患者中，有30％的患者出现了反应，而在多西他赛组中的患者为8％。多西他赛组中81％的任何级别的AE发生，在2mg/kg的派姆单抗中63％发生，在10mg/kg的派姆单抗中66％发生。多西他赛组中35％的患者发生3-5级AE，而2mg/kg派姆单抗组中13％的AE发生，而10mg/kg派姆单抗组中16％的AE发生，证实了与多西他赛相比，免疫治疗的耐受性更好。因此，有了KEYNOTE-010的积极成果，NSCLC患者的二线治疗可以使用三种不同的检查点抑制剂：nivolumab，pembrolizumab和atezolizumab。这些检查点抑制剂之间没有直接比较：pembrolizumab已通过伴随试验开发，仅可用于PD-L1>1％的患者，而nivolumab和atezolizumab已通过补充试验开发，其使用独立于PD-L1的阳性。与多西他赛单药相比，所有三种检查点抑制剂在总生存率方面均显示出优异的疗效，并且彻底改变了无可操作突变的NSCLC患者二线治疗的治疗方法。实际上，只有一小部分晚期NSCLC患者可以从二线免疫治疗中获得长期利益：因此，鉴定可预测对免疫检查点抑制剂反应的分子生物标志物仍然是临床研究的重要目标，目的是最大程度地提高免疫治疗点。这些药物的益处。
　　 在KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究中评估了pembrolizumab对先前未接受治疗的NSCLC患者的疗效。KEYNOTE-024纳入了PD-L1表达>50％的鳞状和非鳞状肺癌患者，未接受任何治疗，东方合作肿瘤小组0-1状态；排除了ALK易位和EGFR突变的患者。患者以1：1的方式随机分配到一种全能剂量的pembrolizumab进行35个周期或铂类化疗。允许与派姆单抗交叉；培美曲塞仅用于腺癌组织型。PFS是主要终点，而OS是次要终点，以避免对从交叉到派姆单抗产生的OS产生任何不利影响。在PD-L1得分>50％的500例患者中，有305例符合纳入标准。两组中的大多数患者患有非鳞状疾病，而9％的患者患有脑转移。与化疗相比，Pembrolizumab显着改善了PFS；派姆单抗组6个月的OS为80.2％，化疗组为72.4。pembrolizumab组的ORR明显高于化疗组。pembrolizumab组患者的AEs少于化疗组，而G3-5AEs较少。基于这些数据，pembrolizumab被批准作为PD-L1阳性的NSCLC患者的一线治疗药物。最新的研究分析显示，延长的随访时间，pembrolizumab的中位OS为30.0个月，而14.2个月与pembrolizumab联用。化疗，尽管随后的治疗从对照组转移到了Pembrolizumab和更少的G3-5AE。基于这些数据，pembrolizumab被批准作为PD-L1阳性的NSCLC患者的一线治疗。最新的研究分析显示，延长的随访时间，pembrolizumab的中位OS为30.0个月，而14.2个月与pembrolizumab联用。化疗，尽管随后的治疗从对照组转移到了Pembrolizumab和更少的G3-5AE。基于这些数据，pembrolizumab被批准作为PD-L1阳性的NSCLC患者的一线治疗药物。最新的研究分析显示，延长的随访时间，pembrolizumab的中位OS为30.0个月，而14.2个月与pembrolizumab联用。化疗，尽管随后的治疗从对照组转移到了Pembrolizumab。
　　 KEYNOTE-042研究证实了KEYNOTE-024的结果，该研究探索了Pembrolizumab在更广泛的天真的患者中的疗效，PD-L1表达至少为1％，随机接受接受Pembrolizumab或化疗或卡铂-培美曲塞。PD-L1表达组中>50％，20％和1％的主要终点是OS，三组均达到这一终点：肿瘤比例评分>50％的患者中位OS为20个月。派姆单抗组与化疗组12.2个月相比，证实了KEYNOTE-024的结果；在TPS>20％和TPS>1％的组中，中位OS分别为13个月对13个月和16.7个月对12.1个月：这些差异具有统计学意义。然而，在PD-L1TPS为1-49％的患者组中进行的探索性分析显示，派姆单抗与化疗组之间无差异，表明该研究的阳性结果主要归因于PD-L1>50％组的观察到的改善。仅在PD-L1>50％组，PFS改善具有统计学意义。耐受性对免疫治疗有利，免疫治疗组有62.7例AE，而化疗组有89.9％的事件。相反，在Checkmate-026研究中，nivolumab未能证明化学疗法能改善PFS或OS，该研究包括未经化疗的晚期NSCLC患者和至少1％的PD-L1。即使在PD-L1>50％的患者亚组中也未观察到优势。对此结果提出了不同的解释，包括不同的PD-L1状况检测方法或化疗组中PD-L1>50％的患者人数较多，或者，两种检查点抑制剂。
　　 探索pembrolizumab与化学疗法合用的活性的第一项研究是KEYNOTE-021，这是一项针对天真的非鳞状IV期NSCLC患者的II期研究。患者随机接受卡铂培美曲塞或卡铂培美曲塞加派姆单抗联合治疗24个月。尽管PD-L1状态，患者仍被收治。主要终点是ORR和安全性。派姆单抗的加入改善了ORR。两组中的AE百分比基本相似。对OS进行的24个月分析发现，化疗组中48％的患者还活着，而派姆单抗加化疗组中67％的患者还活着；在该分析中，联合治疗组的死亡风险几乎减半；在2年时也证实了PFS的获益。遵循这些积极成果，KEYNOTE-189是一项III期试验，该试验招募了具有PD-L1状态但无EGFR突变或ALK易位的非鳞状细胞学的非鳞状细胞癌初治NSCLC患者，接受培美曲塞和铂类化疗，每次加或不加派姆单抗200mg3周。OS和PFS是主要终点。派姆单抗改善了OS和PFS。PD-L1<1％的派姆单抗治疗的患者亚组的中位OS也得到改善。两组的不良事件基本相似，是最常见的事件：恶心，贫血和疲劳。然而，在两组中，与治疗相关的死亡均没有可修改的百分比。生活质量分析表明，该组合也显着改善了生活质量：实际上，与单纯化疗组相比，组合组在21个月时，有更大比例的患者生活质量得到改善或稳定。由于这一积极的数据，铂，培美曲塞和派姆单抗的组合已成为一线非鳞状非小细胞肺癌的护理标准。
　　 KEYNOTE-407评估了Pembrolizumab联合化学疗法作为鳞状晚期NSCLC患者无症状性脑转移的一线治疗的疗效。将符合条件的患者以1：1的方式随机分配至A组或B组；pembrolizumab或安慰剂维持治疗被允许持续31周；允许与派姆单抗交叉使用。主要终点是PFS和OS。根据PD-L1状态和紫杉烷选择对患者进行分层。在第二次中期分析中，pembrolizumab-chemo组的中位OS为15.9个月，而单纯化疗组的中位OS为11.3个月；这些数据在PDL<1％，PD-L1：1-49％和PDL>50％中也得到了证实。pembrolizumab联合化疗也改善了PFS。此外，联合治疗还改善了ORR。两种治疗的AE率均相似；但是，pembrolizumab+化疗组的停药率更高。这些数据支持将派姆单抗联合化疗作为转移性鳞状上皮癌的新的一线治疗标准。在IMpower试验中，使用atezolizumab和化学疗法的组合也观察到了积极的结果，尽管化学疗法的时间表不同并且获益程度不同，这表明检查点抑制剂和化学疗法的组合将成为新的标准一线治疗用于晚期NSCLC。
　　 pembrolizumab的安全性和活性已在KEYNOTE-028研究中的SCLC中进行了评估。KEYNOTE-028是一项Ib期试验，其中包括标准治疗失败的SCLC广泛期患者；患者还必须显示PD-L1表达>1％；有活跃脑转移的患者被排除在外。在筛查的163位患者中，只有145位具有PD-L1测试表达组织，只有46位患者的PD-L1阳性。但是，只有24例患者开始免疫治疗：大多数患者被排除在外，因为在他们本应开始治疗时他们不再符合纳入标准。符合条件的患者每2周开始服用pembrolizumab10mg/kg。有16名患者经历了与治疗相关的AE，最常见的是皮疹，关节痛和虚弱。8名患者经历了3-5级AE，但仅在两种情况下，不良事件与治疗有关：一名患者的胆红素升高至3级，而另一名患者的结肠炎/肠道缺血达到5级。至于抗肿瘤活性，ORR为33.3％，其中1例达到完全缓解，7例达到部分缓解，1例患病稳定。中位反应持续时间为19.4个月，最有趣的是，有3例患者在数据截止时仍在接受治疗。中位OS为9.7个月，而6和12个月OS分别为66％和37％。由于这些令人鼓舞的数据，已开始对先前治疗无效的患者进行pembrolizumab的II期试验。初步数据显示，PD-L1阳性患者的中位OS为14.9个月，其缓解率为35.7％。初步数据显示，PD-L1阳性患者的中位OS为14.9个月，其缓解率为35.7％。初步数据显示，PD-L1阳性患者的中位OS为14.9个月，其缓解率为35.7％。初步数据显示，PD-L1阳性患者的OS中位数为14.9个月，缓解率为35.7％。初步数据显示，PD-L1阳性患者的中位OS为14.9个月，其缓解率为35.7％。初步数据显示，PD-L1阳性患者的中位OS为14.9个月，其缓解率为35.7％。初步数据显示，PD-L1阳性患者的中位OS为14.9个月，其缓解率为35.7％。初步数据显示，PD-L1阳性患者的中位OS为14.9个月，其缓解率为35.7％。初步数据显示，PD-L1阳性患者的中位OS为14.9个月，其缓解率为35.7％。最后，在一线治疗中，正在进行III期随机临床研究，以证明在广泛期SCLC患者中，派姆单抗，铂和依托泊苷的组合优于安慰剂，铂和依托泊苷。在这种情况下，在IMpower133中观察到的积极结果与阿特珠单抗和化学疗法相结合而不是化学疗法，导致阿特珠单抗除广泛治疗SCLC的化学疗法外获得批准。
　　 迄今为止，已有五项随机临床试验证明，在晚期NSCLC患者中，pembrolizumab优于化学疗法：二线治疗中的KEYNOTE-010为单药，PD-L1≥1％的患者。一线设置中的KEYNOTE-024和KEYNOTE-042为单药，适用于PD-L1≥50％和≥1％的患者；一线设置中的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407与铂双合体联合用于任何表达PD-L1的患者。
　　 当然，还有许多关键问题需要解决：对于晚期NSCLC和PD-L1表达>50％的未接受过化学治疗的患者，最佳治疗方法是什么？pembrolizumab在辅助和新辅助环境中或在致癌基因成瘾患者中的作用是什么？pembrolizumab与其他药物或放射疗法联合使用的作用是什么？PD-L1在未来的未来将扮演什么角色？
　　 对于第一个问题，目前有两种可能的针对PD-L1表达>50％的未接受过化学治疗的患者的一线治疗策略，包括派姆单抗或单药联合化疗，但迄今为止尚无直接比较。最近发表了基于文献的有关派姆单抗或单药联合化疗的临床试验数据的荟萃分析，旨在探索最佳的治疗选择。分析包括4项临床试验和1252例PD-L1表达≥50％的可评估患者。荟萃分析显示，与PFS和ORR的头对头策略相比，显着的定量相互作用有利于附加药物：与pembrolizumab相比，向pembrolizumab中添加化疗似乎更能延迟疾病进展并减小肿瘤大小单独使用PFS的HR为0.36，头对头比较为0.65，ORR的优势比分别为5.35和1.58。但是，尚无证据表明，在用培姆帕珠单抗治疗OS时，附加策略与头对头比较之间没有显着的相互作用。
　　 对于第二个问题，目前正在其他环境中对pembrolizumab进行研究。在两项III期随机临床试验中，正在评估pembrolizumab作为辅助治疗和新辅助治疗的作用。PEARLS研究将在四个标准化疗周期之后，每年每3周评估一次200mg/kg派姆单抗的疗效。该研究将招募1080名IB，II和III期患者，其主要终点是无病生存期。估计研究完成时间是2021年8月。KEYNOTE-671研究正在评估可铂IIt化疗作为可切除的IIB或IIIA期NSCLC患者的新药辅助治疗的派姆单抗的疗效和安全性。这项研究将随机分配786例患者接受新辅助化疗和安慰剂或新辅助化疗+派姆单抗200mg/kg，每3周一次，随后进行手术和辅佐安慰剂或pembrolizumab。主要终点是无事件生存和OS。预计将于2024年6月获得初步结果。意大利一项学术性的II期临床研究目前正在评估pembrolizumab作为126例经过明确放化疗治疗的不可切除的III期NSCLC患者的维持治疗。然后进行手术和辅助安慰剂或派姆单抗治疗13周。主要终点是无事件生存和OS。预计将于2024年6月获得初步结果。意大利一项学术性的II期研究目前正在评估pembrolizumab作为126例不可切除的III期NSCLC的确诊放化疗治疗的维持治疗。然后进行手术和辅助安慰剂或派姆单抗治疗13周。主要终点是无事件生存和OS。预计将于2024年6月获得初步结果。意大利一项学术性的II期临床研究目前正在评估pembrolizumab作为126例经过明确放化疗治疗的不可切除的III期NSCLC患者的维持治疗。
　　 KEYNOTE-789研究将评估pembrolizumab在致癌基因患者中的作用，该研究将招募480名具有激活EGFR突变，EGFR酪氨酸激酶抑制剂或奥西替尼治疗后疾病进展的非鳞状非小细胞肺癌患者。患者将被随机分配接受pembrolizumab加卡铂和培美曲塞治疗，或随机接受安慰剂加卡铂和培美曲塞治疗。主要终点是PFS和OS。结果将于2023年公布。
　　 对于第三个问题，许多研究正在评估派姆单抗与其他免疫治疗或生物制剂，血管生成抑制剂或放疗联合使用的作用。在KEYNOTE-598试验中，正在研究pembrolizumab与CTLA-4抑制剂联合的疗效。在这项研究中，将对548名PD-L1表达>50％，未接受任何治疗，IV期NSCLC的患者进行随机分配，每3周接受200毫克/千克的派姆单抗加每6周接受1毫克/千克的依必利单抗治疗，或派姆单抗加安慰剂。主要终点是OS和PFS，预期结果将在2023年实现。
　　 在随机II期KEYNOTE-654研究中，正在研究使用pembrolizumab和epacadostat联合治疗肺癌的活性。Epacadostat是IDO-1的抑制剂，IDO-1是一种酶，可降低细胞微环境中色氨酸的浓度，抑制T细胞功能：在体外研究中已证明IDO-1的抑制作用可改善免疫功能。在KEYNOTE-654研究中，将以1：1方式将154例PD-L1表达>50％的IV期肺癌初治患者随机接受单独的pembrolizumab或pembrolizumab加epacadostat治疗。
　　 免疫疗法与抗血管生成疗法的结合可能具有协同作用，并增强两种疗法的疗效。pembrolizumab和ramucirumab的组合正在接受晚期NSCLC，胃或胃食管交界处腺癌或尿路上皮癌进展的患者进行评估，该患者需先进行全身性治疗。研究的第一阶段部分的初步结果显示，NSCLC患者未出现意料之外的安全隐患，也未报告剂量限制性毒性。II期临床试验正在进行中，以探讨派姆单抗和贝伐单抗在未治疗脑转移的NSCLC或转移性黑色素瘤患者中的活性和安全性。一项I期研究正在探索将pembrolizumab和nintedanib组合用于任何晚期实体瘤患者的可行性，包括NSCLC。该研究的主要终点是根据对治疗过程1中发生的剂量限制性毒性的评估来确定nintedanib的最大耐受剂量。
　　 最后，多项研究正在评估培非洛单抗和放疗在非小细胞肺癌中的联合应用。正在进行一项II期试验，该试验针对无法接受，局部晚期，III期非小细胞肺癌的患者，接受pembrolizumab联合铂双重放化疗和标准胸腔放疗联合pembrolizumab单药治疗。该试验的主要假设是，发展为3级或更高级别的肺炎的参与者的百分比≤10％。一项II期随机研究正在评估在晚期NSCLC患者中，SBRT后的pembrolizumab是否优于单独的免疫疗法治疗：假设是将SBRT用于肿瘤的单个转移部位，可以增强对肿瘤的免疫反应。.
　　 对于最后一个问题，迄今为止，PD-L1是唯一可用于定义非小细胞肺癌患者免疫治疗指征的测试。此外，对KEYNOTE-010的最新分析表明，PD-L1的表达在保存数月后得以保留，这表明先前接受过抗癌治疗的患者对PD-L1的临床评估可能不需要重新进行活检。但是，PD-L1表达的异质性和动力学影响了其作为预测性生物标志物的用途。正在研究可能鉴定具有免疫活性并与抗PD-L1/PD-1反应相关的其他因素，包括肿瘤突变负担，免疫基因标记和肿瘤浸润淋巴细胞。另一个问题是，大多数转移性肺癌患者目前仍仅通过细胞学样本诊断，而所有PD-L1检测仅被批准用于组织学标本：尽管PD-L1表达水平高度一致，必须先对该技术进行标准化，然后再推荐给临床实践。
　　 总而言之，pembrolizumab是第一种获准用于治疗晚期NSCLC的未经化学治疗的患者的检查点抑制剂，在表达PD-L1>50％的患者中是单一药物，或在表达PD-L1的那些患者中与化疗联合使用，目前可作为PD-L1>1％的预处理患者的单药。正在进行的研究将阐明pembrolizumab在其他情况下以及与放射疗法或其他生物制剂联合使用的活性。
　　 未来展望尚待解决的许多关键问题，例如对晚期NSCLC和PD-L1表达>50％的未接受化学治疗的患者的最佳治疗，pembrolizumab在佐剂和新佐剂中或在致癌基因患者中的作用，作用派姆单抗与其他药物或放射治疗联用。正在进行的研究将阐明pembrolizumab在其他情况下以及与放射疗法或其他生物制剂结合的作用。