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非小细胞肺癌AKT信号转导

非小细胞肺癌AKT信号转导

  KRAS突变型非小细胞肺癌是主要的肺癌亚型,可导致全世界许多与癌症相关的死亡。尽管已对KRAS突变型NSCLC进行了大量研究,但由于大部分NSCLC患者对当前使用的治疗方法无反应,因此需要检测新的致癌或抑癌基因。在这里,出国看病服务机构显示了在KRAS突变型NSCLC中细胞周期相关蛋白PIERCE1的促肿瘤功能。从机制上讲,PIERCE1的消耗会抑制S473处的细胞生长和AKT磷酸化,这在KRAS突变型肺癌中尤其明显。使用微阵列,免疫印迹和实时定量PCR对AKT相关基因进行的分析表明,PIERCE1通过CHOP途径负调控AKT抑制因子TRIB3的基因表达,这是TRIB3表达的关键调控途径。同样,在KRAS突变相关的肺癌小鼠模型中对PIERCE1耗竭的体内分析显示,PIERCE1敲除对尿烷和KRAS具有抑制作用G12D诱导的肺肿瘤发生,在肿瘤中观察到pAKT水平降低。人肺癌的组织芯片显示了PIERCE1在83%的肺癌中的表达及其与pAKT表达的相关性。因此,出国看病服务机构说明PIERCE1耗竭如何可作为抗KRAS突变型NSCLC的治疗策略,并提出PIERCE1的临床益处。
   PIERCE1是p53诱导的视网膜母细胞瘤空细胞的表达,它是与小鼠细胞周期相关的RB调控的新型p53靶基因,主要在脑中表达,肾脏和人类肺。PIERCE1缺乏会在所有PIERCE1纯合敲除小鼠中约一半引起发育异常和胚胎致死性。在存活的PIERCE1 KO小鼠中,约40%的患者患有总位置反转,这种情况下所有器官都从其正常位置反转。PIERCE1由RB的消除,这是完全在小鼠胚胎成纤维细胞。基因毒性应激,例如紫外线C,可以通过蛋白酶体抑制剂处理诱导PIERCE1表达并稳定其蛋白。最近的报告显示,通过过度表达大鼠肝细胞中PIERCE1,细胞周期蛋白A2,细胞周期蛋白D1和MYC的表达上调可增强细胞增殖。这表明PIERCE1调节肿瘤发生过程中的细胞周期过渡和增殖。
   肺癌是全世界最致命的癌症。非小细胞肺癌占所有肺癌病例的80%以上,可分为以下三种主要亚型:腺癌,鳞状细胞癌和大细胞癌。在突变KRAS,EGFR,以及EML4-ALK的基因是存在于所有的腺癌患者,而其他的遗传变异已经在鳞状和large-被观察细胞癌。KRAS突变主要发生在12号或13号密码子上,很少发生在其他61 号密码子上。一旦KRAS突变,它就会组成性地激活其下游靶标,例如MAPK和AKT途径,从而导致细胞增殖和存活率提高。尽管目前使用多种抑制剂来对抗某些类型的NSCLC,但KRAS突变型NSCLC的治疗策略仍然受到明显限制。
   许多激酶和磷酸酶调节苏氨酸308和丝氨酸473残基处AKT的磷酸化。例如,RAS介导的PI3K激活将磷酸磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸酯磷酸化为磷脂酰肌醇--三磷酸酯,通过3-磷酸肌醇依赖性激酶在T308诱导AKT磷酸化。 -1。与T308磷酸化相比,涉及其他激酶,例如雷帕霉素复合物2的哺乳动物靶标,tribbles同源物3,磷酸肌醇依赖性蛋白激酶2和TANK结合激酶-1。 AKT磷酸化在残基S473 。S473的磷酸化是AKT的最大活化和T308磷酸化稳定所必需的。AKT是多功能的,对照细胞存活,生长,增殖,代谢,迁移和主要通过mTOR复合物I,导致在各种肿瘤类型的肿瘤发生增加和耐药性。激活mTORC1后,其下游靶标如核糖体蛋白S6激酶,unc-51-like激酶-1和真核翻译起始因子4E结合蛋白1被磷酸化生理变化。
   TRIB3,一种属于tribbles家族的假激酶,对于信号调节至关重要。与几个激酶和转录因子和相互作用TRIB3已知抑制细胞分裂和肿瘤发生。在遗传抑制TRIB3后,伴随着AKT磷酸化的升高,特别是在HRAS中存在激活突变和PTEN缺失的情况下,观察到了增强的致癌作用。在亚砷酸盐处理和内质网应激等特定条件下,TRIB3的转录激活可以通过转录因子进行,例如激活转录因子4-C / EBP同源蛋白。进一步的研究表明,过氧化物酶体增殖物激活的受体激活TRIB3表达可导致肺癌和胰腺癌细胞中AKT通路的抑制。
   在内质网中积累未折叠的蛋白质后,GRP78与这些蛋白质结合,从而导致内质网膜蛋白质的活化,包括需要肌醇的酶1,蛋白激酶RNA样的内质网激酶和ATF6 。依次激活多个信号级联反应,包括自噬和蛋白质合成调控以控制体内稳态。内质网应激激活的转录因子ATF4和CHOP促进细胞死亡相关基因的表达。此外,内质网应激对KRAS突变型肺癌的抗肿瘤作用表明,作为肺癌的治疗靶标,潜在的新策略。这项研究为抑制KRAS突变型NSCLC中的PIERCE1的新型和有希望的治疗策略提供了见识。
   PIERCE1是肿瘤相关蛋白促进胁迫条件。PIERCE1的促癌活性和肺特异性表达促使出国看病服务机构研究PIERCE1与肺癌之间的联系。此外,消融RB是PIERCE1表达的主要抑制因子之一,可加速肺腺癌的肿瘤进展,从而加强了出国看病服务机构的假设。出国看病服务机构首先分析了Kaplan–Meier绘图仪对全部肺癌病例的总体生存率和无进展生存率。根据患者的PIERCE1表达水平将其分为两组,即高或低。结果表明,与高表达水平的患者相比,低表达PIERCE1的患者的总体生存率和无进展生存率显着提高,这表明PIERCE1可能参与了肺肿瘤的发生。为了阐明PIERCE1对肺肿瘤发生的影响,在肺癌细胞系中PIERCE1敲低后测量了细胞生长。PIERCE1表达的瞬时KD阻止了七个肺癌细胞系中的五个的增殖。但是,在PC-9和H1299细胞系中未检测到任何变化。一种永生化的人支气管上皮细胞系BEAS-2B对PIERCE1 KD也没有作用,表明PIERCE1耗竭抑制了特定肺癌细胞系中的细胞生长。为了证实这一点,出国看病服务机构使用另外两种肺癌细胞系A549和H460生成了组成性表达靶向PIERCE1转录本的shRNA的PIERCE1稳定KD细胞系。PIERCE1稳定的KD也抑制细胞增殖。与对照相比,两种稳定KD细胞系的生长速率均显示出细胞生长的显着延迟。相应地,与对照相比,强力霉素诱导的PIERCE1过表达促进了A549细胞的细胞增殖,表明PIERCE1是大多数肺癌细胞系增殖所必需的。
   突变谱随肺癌细胞类型的不同而变化,这大大影响了治疗的敏感性和疗效。为了确定PIERCE1发挥肿瘤促进因子作用的肺癌细胞类型,出国看病服务机构根据细胞特征和遗传突变状态检查了PIERCE1表达模式。先前报道的两个不同NSCLC队列的基因表达谱显示,与大细胞和鳞状细胞癌相比,肺腺癌中PIERCE1表达增加。有趣的是,发现肺腺癌中PIERCE1表达的增加与KRAS突变状态具有显着的相关性。在KRAS突变型肿瘤中,PIERCE1表达高于野生型肿瘤,这在NSCLC细胞系中也似乎是一致的。此外,对特定类型肺癌的整体生存情况的调查显示,肺腺癌的PIERCE1低表达组和高PIERCE1表达组之间的明显差异,而在肺鳞状细胞癌中则没有发现差异 。表明特别是在肺腺癌PIERCE1表达和存活率之间的链接。值得注意的是,所有KRAS突变细胞的生长均被PIERCE1 KD减弱,而一半的KRAS WT肺癌细胞系对PIERCE1耗尽有反应。这表明PIERCE1在KRAS突变型肺腺癌中具有促肿瘤作用。为了证实该假设,在表达突变体HRAS的细胞中PIERCE1被过表达或敲低。PIERCE1过表达加速了突变体HRAS诱导的菌落形成活性,而siRNA介导的PIERCE1 KD降低了突变体HRAS诱导的菌落形成活性。PIERCE1 KD以类似的方式降低了突变KRAS驱动的菌落形成活性。综上所述,这些数据表明PIERCE1参与了KRAS突变肺癌细胞的增殖。
   为了检查PIERCE1诱导的KRAS突变细胞生长的分子机制,在A549细胞中评估了KRAS关键下游靶标的磷酸化状态。尽管在T308和pERK的pAKT中未检测到明显的变化,但PIERCE1 KD中S473的AKT磷酸化降低了。在这些细胞系中,PIERCE1的瞬时过表达挽救了PIERCE1 KD介导的pAKT水平降低,表明PIERCE1促进了S473残基的AKT磷酸化。在用TGFβ,TNFα和血清刺激的条件下进一步检查了pAKT的水平。出国看病服务机构还发现,与对照细胞相比,上述刺激在PIERCE1 KD细胞中pAKT诱导显着降低。如预期的那样,PIERCE1的过表达显着增加了pAKT,表明PIERCE1在各种刺激条件下均能促进pAKT。
   AKT起重要作用在突变体KRAS驱动癌症和PIERCE1的增加的表达模式已在患者的KRAS突变型肺癌。因此,出国看病服务机构假设PIERCE1介导的pAKT调控主要发生在突变KRAS表达细胞中。为了验证这一假设,比较了四种KRAS突变细胞系,四种KRAS野生型肺癌细胞系中pAKT的水平。以及正常的小鼠肺组织。PIERCE1 KD降低了所有四种KRAS突变细胞系的pAKT水平,而在KRAS WT细胞系中未观察到任何变化。与先前在人类肺癌细胞系中获得的结果相似,在正常肺中,PIERCE1 TG小鼠的WT KRAS没有差异,但是在PIERCE1 KO小鼠的正常肺中检测到pAKT的轻微下调。这些数据表明,PIERCE1在KRAS突变型肺癌中特异性增强pAKT,而在WT KRAS中则不增强。为了研究PIERCE1介导的pAKT的增加是否需要突变KRAS的表达,在PIERCE1和/或KRAS过表达的条件下,在KRAS WT和非肿瘤细胞系中监测其水平。值得注意的是,在KRAS WT细胞系中PIERCE1和突变KRAS的同时过表达中发现了pAKT的增强,表明PIERCE1在突变KRAS表达条件下增强了AKT途径。但是,pAKT不能仅通过PIERCE1过表达来改变。不管PIERCE1,突变的KRAS在所有测试的细胞系中都激活MAPK / ERK信号传导,并且PIERCE1的表达不会进一步改变ERK的活性。
   AKT信号传导对于细胞生长和存活至关重要,这在PIERCE1 KD之后受损,提示PIERCE1 KD介导的生长迟缓可能是AKT依赖性的。为了研究PIERCE1 KD细胞中细胞生长速率降低是否是由于pAKT水平降低所致,在PIERCE1 KD细胞系中过磷酸化了AKT的豆蔻酰化形式。分析表明,PIERCE1 KD后细胞生长的减少取决于AKT途径,因为其组成型活性形式的过表达恢复了A549细胞系中PIERCE1 KD驱动的生长迟缓。此外,通过将这些细胞系注射到肿瘤异种移植模型的裸鼠的侧翼区域,证实了AKT的过表达可以挽救PIERCE1 KD诱导的生长障碍。
   若要检查哪个因素参与PIERCE1介导的AKT活化,出国看病服务机构测量了蛋白质水平以及各种蛋白和AKT磷酸化的磷酸酶的活化状态。在A549和H460细胞系中,PIERCE1 KD不会改变T308处参与AKT磷酸化的激酶和磷酸酶。此外,出国看病服务机构找不到EGFR和IGF1R及其磷酸化状态的任何变化。由于mTORC2可以在S473上磷酸化AKT ,通过抑制关键的mTOR成分RAPTOR和RICTOR,检查了mTOR在PIERCE1介导的AKT磷酸化过程中的参与,这分别对mTORC1和mTORC2复合物的形成至关重要。与RAPTOR KD相比,RICTOR KD显着抑制了PIERCE1诱导的AKT磷酸化,表明mTORC2在S473参与了AKT磷酸化。但是,在过表达PIERCE1的细胞中AKT磷酸化的增加仍然很明显。此外,PIERCE1 KD没有调节另一个mTORC2下游靶标PKCα。这些结果表明,PIERCE1介导的AKT磷酸化的替代途径可能仍然存在。
   为了进一步探索这些替代途径,出国看病服务机构使用三种针对PIERCE1的独立siRNA对PIERCE1 KD后的A549细胞进行了基因表达分析。出国看病服务机构首先通过这三个siRNA连续鉴定了231个上调基因或169个下调基因。上调的基因包括两个已知的AKT上游调节子CSK和TRIB3,这可能与这些替代途径有关。其中,作为潜在的AKT调节剂,出国看病服务机构选择了TRIB3,这是AKT磷酸化的负调节剂,其通过PIERCE1 KD表现出较大的表达变化。值得注意的是,已知TRIB3在突变的HRAS表达条件下特异性调节肿瘤发生。在此分析中,出国看病服务机构集中于上调的基因,因为PIERCE1耗竭降低了pAKT水平。出国看病服务机构使用RT-PCR在PIERCE1 KD的mRNA水平证实了A549细胞中TRIB3的上调。相应地,PIERCE1的过表达降低了TRIB3的mRNA和蛋白水平。在PIERCE1 TG和KO小鼠肺中观察到类似的TRIB3 mRNA和蛋白表达模式,进一步证实了TRIB3与PIERCE1介导的AKT激活有关。正如先前研究WT KRAS细胞的研究所建议的那样,正常肺组织中pAKT的调节作用仍然很小。因此,出国看病服务机构检查了突变KRAS细胞中TRIB3表达的改变是否会削弱PIERCE1对AKT活性的影响。因此,通过在A549细胞中同时存在TRIB3的KD来挽救PIERCE1 KD介导的AKT磷酸化和细胞增殖的减少,表明PIERCE1通过TRIB3促进了AKT磷酸化。此外,对肺癌患者中PIERCE1和TRIB3表达的定量分析揭示了它们的负相关性,从而证实了PIERCE1抑制人类肺癌患者的相关性。
   由于TRIB3的表达主要受内质网应激条件下激活的ATF4-CHOP转录因子控制,因此出国看病服务机构使用基因集富集分析来检查PIERCE1 KD的表达水平变化是否在CHOP靶基因集中富集。GSEA显示PIERCE1 KD诱导的表达变化与这些基因集之间存在显着关联,表明PIERCE1参与了CHOP信号传导。RT-PCR进一步证实了PIERCE1 KD上调了CHOP反应基因,而PIERCE1过表达下调了这些基因。此外,用牛磺去氧胆酸进行的治疗可以抑制PIERCE1 KD诱导的这些基因的激活,表明该现象是ER应激依赖性的。因此,用TUDCA处理消除ER应激抑制了PIERCE1KD诱导的TRIB3上调,表明ER应激介导的TRIB3表达的调节受PIERCE1表达影响。Western blot分析进一步证实了PIERCE1介导的ER应激降低,显示出关键的ER应激指标TRIB3和GRP78表达显着降低,以及PIERCE1的瞬时和稳定过表达诱导pAKT,表明PIERCE1减轻了ER应激,导致TRIB3表达减少和AKT信号转导激活。相反,PIERCE1 KD增强了GRP78和TRIB3的表达,随后被TUDCA处理阻断,再次支持了PIERCE1 KD通过内质网应激促进TRIB3表达的理论。为了评估ER应激与PIERCE1 KD抑制细胞生长的相关性,通过结晶紫染色在有或没有TUDCA处理的情况下检测了细胞增殖。TUDCA处理可恢复PIERCE1 KD减少的细胞生长约60%,这表明PIERCE1 KD介导的肺肿瘤发生的保护通过诱导ER应激而发生。
   为了验证PIERCE1耗竭在KRAS突变型肺癌中的临床相关性,出国看病服务机构使用了尿烷诱导的肺癌模型系统,该系统通过施用尿烷在94%的所有PIERCE1 KO小鼠中均表现出KRAS蛋白Q61R突变,并对这些小鼠进行了检查初次注射后3个月。如先前所述,氨基甲酸酯注射成功诱导了肺癌,在FVB小鼠品系中平均有20个肿瘤结节。PIERCE1 KO小鼠中尿烷引起的肺部肿瘤的数量和平均大小显着降低。这一发现促使出国看病服务机构研究了PIERCE1在基因肺癌小鼠模型的肿瘤发生过程中的影响。为了进行这项研究,将PIERCE1 KO小鼠与KRAS LA2小鼠杂交,以产生突变体KRAS诱导的自发性肺癌。因此,在15周龄的PIERCE1 KO小鼠中,肺肿瘤的数量和大小减少至<50%,WT 185天后的平均存活率提高了50%,KO小鼠则达到了290天。这种现象类似于在人类肺癌患者中观察到的现象。值得注意的是,对PIERCE1 KO小鼠的表型评估强调了PIERCE1在癌症中的作用,因为它们的存活率和生理活性与对照小鼠相当,这表明PIERCE1耗竭几乎没有影响。在成年时期。与出国看病服务机构的体外研究结果相似,对KRAS LA2小鼠肺的免疫组织化学分析显示,PIERCE1 KO小鼠的肿瘤块中pAKT降低,TRIB3表达增加,这表明PIERCE1的消融抑制了AKT活性受损的肺肿瘤发生。体内。
   为了测试PIERCE1作为抗肺癌的潜在治疗策略的临床意义,通过将带有PIERCE1 KO第一个等位基因的小鼠与Flippase TG小鼠杂交以建立Cre-lox小鼠系统,建立了PIERCE1条件性KO小鼠模型。接下来,将PIERCE1 cKO小鼠与SPC-Cre ERT2敲入小鼠杂交,以在他莫昔芬治疗后消耗PIERCE1。进行PCR和RT-qPCR分析以确认肺和时间特异性PIERCE1缺失,表明两次剂量的他莫昔芬成功地引起了两个LoxP位点之间PIERCE1基因的缺失并减少了肺特异性方式的Pierce1转录水平。肺中剩余的Pierce1转录本可能是由于在不表达SPC蛋白的其他细胞类型中缺乏重组事件所致。将PIERCE1 f / f ; SPC-Cre ERT2小鼠与KRAS LA2小鼠杂交,以产生双倍和三倍突变小鼠。将携带KRAS LA2的小鼠照护3个月,以诱导足够数量的胸膜病变和肿瘤,并用他莫昔芬治疗以检查PIERCE1消除在肺肿瘤发生之前和期间的作用,并在首次注射他莫昔芬2个月后处死。总体形态学分析显示,在5个月大的KRAS LA2小鼠中,平均肺肿瘤数量约为93,而在他莫昔芬治疗的小鼠中检测到30个肿瘤结节,这可能是由于减少了增殖和肿瘤细胞死亡增加。单独使用他莫昔芬并不会影响没有Cre的肿瘤负担。为了进一步证实出国看病服务机构的发现,将表达突变KRAS的肺癌细胞系的同种异体移植皮下引入C57BL6 / J小鼠的侧腹区域,并且每三天将针对PIERCE1的siRNA注入肿瘤块中。相应地,siRNA介导的PIERCE1 KD可以将肿瘤的体积和重量抑制高达70%。总体而言,这些数据表明,PIERCE1抑制作用特别是对突变型KRAS驱动的肺癌具有临床益处。
   在人类肺癌标本的组织芯片中进行表达分析以研究PIERCE1和pAKT水平。根据正常和肺癌组织中PIERCE1的表达水平,将NSCLC样品分为三组,即低PIERCE1表达,中和高。PIERCE1表达的中高表达组被认为是PIERCE1阳性肺癌样本,占病例的83.4%,这表明PIERCE1在大多数肺癌患者中表达。重要的是,在那些中高表达的PIERCE1标本中,有75%的肿瘤标本与pAKT共表达,只有两种例外情况,这表明PIERCE1的表达与AKT通路的激活有关。人类肺癌。两者合计,来自人类,小鼠和体外实验的这些发现与出国看病服务机构的假设一致。
   在这里,出国看病服务机构探讨了PIERCE1在KRAS突变型肺癌中的潜在作用机制,该机制占所有肺腺癌病例的30%。PIERCE1激活PI3K / AKT途径,这是与肿瘤发生有关的KRAS的主要下游信号传导途径之一。PERCE和AKT 对内质网应激诱导的TRIB3表达的干预表明PIERCE1调节突变KRAS驱动的肺癌中AKT磷酸化。此外,出国看病服务机构表明抑制PIERCE1表达在肿瘤发生之前和之后有效地阻碍了癌细胞的生长。因此,该研究将为KRAS突变肺癌研究提供临床益处。
   PIERCE1耗竭成功地抑制了肿瘤细胞的生长并降低了AKT磷酸化,特别是在KRAS突变的肺癌细胞中。值得注意的是,TRIB3控制肿瘤发生HRAS-或PTEN突变体细胞,这表明PIERCE1介导的肿瘤发生调控取决于致癌RAS和TRIB3。此外,PIERCE1的肿瘤抑制功能并不严格限于突变KRAS表达,因为它还阻碍了表达WT KRAS的细胞的细胞生长。在那种情况下,由于PIERCE1 KD不会改变pAKT的水平,因此需要进一步研究其分子机制。尽管HCC827和PC-9细胞系均具有EGFR突变,但PIERCE1 KD仅在HCC827中抑制增殖,这表明存在其他决定对PIERCE1 KD响应的因素。
   胰腺癌的功能研究表明,在突变型KRAS表达条件下刺激内质网应激,对突变型KRAS表达条件下的衣霉素,布雷菲德菌素A和硼替佐米等对内质网应激的刺激物具有更高的敏感性。此外,高热量饮食诱导的未解决的内质网应激降低了突变型KRAS驱动的肺癌的致瘤潜力,这表明内质网应激是KRAS突变型肺癌的潜在药物发现目标。在出国看病服务机构的研究中,PIERCE1 KD促进了ER应激反应基因,例如ATF3和CHOP,负调控AKT磷酸化,这是导致ER应激诱导的细胞死亡和细胞增殖障碍的关键因素。TUDCA抑制ER应激证实了出国看病服务机构的结论,即PIERCE1耗竭通过降低ER应激间接抑制AKT磷酸化。
   MAPK和AKT通路控制着KRAS突变型肺癌的关键生理过程,例如增殖和存活。单独抑制MAPK途径不足以治愈KRAS突变型肺癌,因为作为一种单一疗法,它通过增强的AKT信号传导引起耐药性。因此,同时抑制MAPK和AKT途径可能是改善临床结果的更有效的抗癌疗法。一些临床试验已经研究了PI3K / AKT / mTOR途径的小分子抑制剂的抑制,尽管这些分子改善的患者的无进展生存期,他们的毒性。在临床试验中观察到的毒性可通过表型如在KO小鼠模型。PI3K / AKT / mTOR途径的基本功能及其在几乎所有组织中的表达都需要开发靶向该途径的新型药物。这项研究表明,PIERCE1耗竭的抗肿瘤作用受肺癌中AKT途径的控制,而ERK活性不受PIERCE1的影响。小鼠中PIERCE1的完全耗竭可抑制肿瘤中AKT磷酸化,从而促进细胞死亡并诱导细胞凋亡,尽管在当前研究中未发现明显的不良反应,这表明以最小的副作用影响AKT途径的新型候选药物。尽管PIERCE1的完整KO不会影响出生后的小鼠表型,并且在正常组织中未检测到AKT磷酸化的明显差异,但这可能是由于不完全的位姿倒置引起的部分胚胎致死率。因此,靶向PIERCE1的小分子可能不会在成年人中表现出明显的不良反应,这可能是由于其在肺,脑和肾脏等特定组织中的有限表达所致,即使它在胚胎发育过程中可能有害。肿瘤同种异体移植研究还表明抗PIERCE1肺癌治疗的潜力。尽管由于观察到PIERCE1表达仅降低50%,所以应该提高KD效率,但siRNA介导的PIERCE1 KD抑制了KRAS突变型肺癌中的肿瘤生长。总的来说,出国看病服务机构发现在KRAS突变型肺肿瘤发生中PIERCE1 KD介导的抑制的潜在机制是由TRIB3-AKT轴驱动的。出国看病服务机构的研究阐明了PIERCE1 KD的作用,并提供证据表明PIERCE1可能是KRAS突变型NSCLC的新型治疗靶标。

 
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